吳則南，張 晨

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心生化藥理研究室，上海200030

快感缺失指對活動失去興趣或愉快感［1］，是抑郁癥的標志性癥狀，也是精神分裂癥陰性癥狀的維度之一。此外，強迫障礙、成癮障礙等多種精神疾病患者也可能有快感缺失的臨床表現。大量研究表明，快感缺失癥狀不僅具有診斷價值，還有早期識別精神疾病、預測疾病治療轉歸的潛力。該癥狀的出現及加重可能代表更高的青少年抑郁癥發(fā)病風險［2］；嚴重的快感缺失可能是精神障礙患者自殺行為的重要危險因素［3］；該癥狀的有無及其程度還可能是抗抑郁藥物、經顱磁刺激等治療方式有效性的關鍵預測因子［4］。綜上所述，快感缺失癥狀涉及疾病范圍廣，臨床意義豐富，已成為精神病學領域最具研究價值的癥狀之一。

炎癥在各類精神疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用一直是近年的研究熱點，但各類研究難以就其在抑郁癥等精神疾病中的作用或意義得出明確、統(tǒng)一的結論，因為這類疾病患者臨床表現復雜、異質性過大。以快感缺失等癥狀為切入點，探究具體癥狀的炎癥機制，目前已成為新的研究方向。在此基礎上的大量臨床研究及動物實驗顯示，機體炎癥狀態(tài)下各類炎癥蛋白、細胞因子水平升高可能會影響四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）等關鍵代謝物水平，導致大腦獎賞系統(tǒng)遞質紊亂，從而引發(fā)各種類型的快感缺失癥狀［5-8］。本文將對探究快感缺失與機體炎癥關系的研究進行綜述，且以犬尿氨酸途徑（kynurenine pathway，KP）和BH4代謝異常為重點，對機體炎癥反應導致快感缺失的可能機制進行探討。

1 概述

1.1 炎癥的概念

本文所討論的炎癥主要是指由感染、注射疫苗、衰老、肥胖等各種因素引起的機體整體水平的炎癥反應，表現為外周血中或腦內C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等各類炎癥蛋白及細胞因子的濃度升高，而非表現為局部紅、腫、熱、痛的炎癥反應。相關研究主要利用外周血中促炎癥因子IL-1、IL-6等的水平反映機體炎癥的嚴重程度。

1.2 快感缺失定義的發(fā)展

目前，世界上應用最廣泛的兩大精神疾病診斷體系分別是國際疾病分類系統(tǒng)（International Classification of Diseases， ICD） 和《精神疾病診斷與分類手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM），且兩者均以現象學為基礎。2013 年發(fā)布的DSM-5 將快感缺失定義為“對活動失去興趣或愉快感”，但該定義只涉及主觀感受快樂能力的降低，而未涵蓋獎賞系統(tǒng)不同部分損傷所導致的各種臨床表現，也未對獎賞過程中不同階段損傷所對應的特異性表現進行區(qū)分。例如，對獎勵缺乏渴望和得到獎勵時無法感受快樂對應著不同的神經環(huán)路改變和遞質異常，但DSM 和ICD 系統(tǒng)只是將其籠統(tǒng)地合稱為“快感缺失”。因此，R?mer 等［9］在2015 年基于獎賞過程模型，將快感缺失定義為追求、體驗和/或學習快感的能力損失，包括3 種類型：期待性快感缺失，即追求快感的動機或欲望下降；消費性快感缺失，即在活動中感受快樂的能力下降；決策性快感缺失，即基于過往反饋從而做出最優(yōu)選擇的能力下降。它們分別對應于獎賞系統(tǒng)中的“欲望”（wanting）、“喜歡”（liking）、“學習”（learning）部分。快感缺失概念的發(fā)展與完善，為進一步探索其神經生物學機制提供了條件。

1.3 快感缺失的神經生物學研究進展

區(qū)別于DSM 與ICD 系統(tǒng)，研究領域標準（Research Domain Criteria，RDoC）框架提倡對具體行為癥狀的神經生物學機制進行研究，而非致力于尋找特定疾病的生物學機制。基于RDoC框架的大量研究表明，快感缺失的生物學機制是大腦獎賞系統(tǒng)受損，不同類型快感缺失的產生與該系統(tǒng)不同區(qū)域環(huán)路損傷或遞質紊亂有關，與患者疾病類型關系不大［10-11］。

從快感缺失的類型來看，期待性快感缺失主要與中腦區(qū)域多巴胺（dopamine，DA）釋放異常有關，左紋狀體、腹正中前額葉皮質、伏隔核、腹側蒼白球等部位DA等遞質的濃度變化會影響機體對獎勵的渴望程度［12］。消費性快感缺失主要與右海馬旁回、杏仁核及其他部位的DA、谷 氨 酸（glutamate，Glu）、γ-氨 基 丁 酸（γaminobutyric acid，GABA）等神經遞質紊亂有關［13-14］。而決策性快感缺失的針對性研究目前仍較少，Der-Avakian等［15］的研究提示其可能與腦DA系統(tǒng)和孤啡肽系統(tǒng)有關。3 類快感缺失并非完全獨立，如中腦部位DA 的減少與這3種類型的產生均有關。目前的研究仍無法對不同類型快感缺失進行全面、精準的分離測定，檢測手段及技術有待進一步完善。

2 快感缺失與炎癥相關性的研究

2.1 臨床研究

為探究快感缺失與機體炎癥水平的關系，Freed等［11］對罹患抑郁癥、雙相障礙等不同精神疾病青少年的外周血中炎癥因子進行了檢測，同時對其各項癥狀進行了評估。研究結果表明，患有不同精神疾病的青少年中，消費性快感缺失是唯一與機體炎癥因子水平有相關性的癥狀；且消費性快感缺失嚴重程度僅與外周血中IL-1、TNF等炎癥因子水平呈正相關，與其精神疾病的種類無關。這再次證明了快感缺失在不同精神疾病中可能具有相同的生物學機制。Yin 等［16］利用機器學習方法對其納入的抑郁癥患者炎癥水平與各項癥狀間的關系進行了分析，結果顯示抑郁癥患者外周血中CRP 濃度與腹內側前額葉皮質功能連通性呈負相關，與消費性快感缺失嚴重程度呈正相關。除此之外，Boyle 等［6］發(fā)現健康受試者接種疫苗后外周血中IL-6 濃度的升高與期待性快感缺失的嚴重程度呈正相關。以上臨床研究均說明快感缺失癥狀與機體的炎癥狀態(tài)密切相關。

2.2 動物實驗

相較于臨床研究，動物實驗更能反映出炎癥狀態(tài)下快感缺失的產生與獎賞回路遞質紊亂的關系。Bergamini等［8］利用社交應激制造炎癥小鼠模型后，發(fā)現小鼠外周血中炎癥因子水平、炎癥性單核細胞數量與腦內伏隔核等關鍵腦區(qū)DA 水平、3 類快感缺失的嚴重程度呈負相關。而Felger 等［17］的研究表明，長期注射干擾素α（interferon-α，IFN-α）的恒河猴與空白對照相比，其紋狀體內DA 釋放較少，且產生期待性快感缺失的表現。而后續(xù)實驗［18］表明，對長期注射IFN-α 的恒河猴腦內補充左旋多巴（levodopa，L-DOPA）可以逆轉其紋狀體DA 釋放減少的效應，說明機體炎癥狀態(tài)下DA 的合成障礙可能是快感缺失癥狀產生的原因之一。

上述研究表明炎癥在快感缺失癥狀的發(fā)生和發(fā)展中扮演了重要的角色。機體炎癥狀態(tài)下各類快感缺失的產生可能主要與KP激活和BH4代謝異常有關。

3 KP與快感缺失

3.1 KP

色氨酸（tryptophan，TRP）是人體內重要的必需氨基酸，除小部分在腸道嗜鉻細胞中合成5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）外，超過95%的TRP 都通過KP 進行代謝，即通過肝中的色氨酸2，3-雙氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO）或免疫系統(tǒng)、腦組織中的吲哚胺2，3-雙氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）分解生成犬尿氨酸（kynurenine，KYN）。KYN 的分解代謝主要有2 條途徑：①在犬尿氨酸氨基轉移酶（kynurenine aminotransferase，KAT）作用下生成終產物犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KA），此即為KYN 代謝的KAT 途徑。 ②在犬尿氨酸單加氧酶（kynurenine monooxygenase，KMO）的作用下生成3-羥基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3-HK），再由犬尿氨酸酶代謝為3-氨基羥基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid，3-HAA），最終由3-HAA 氧化酶氧化為喹啉酸（quinolinic acid，QA）、 煙堿腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）等，此過程則是KYN 代謝的KMO途徑。

3.2 炎癥引起IDO激活與快感缺失

炎癥因子可以通過多種途徑激活IDO，如IL-1、IL-6等 可 以 通 過JAK/STAT 信 號 通 路 上 調IDO 的 表 達［19］，IFN-γ 受體、TNF 受體等的激活也可以促進IDO 的生成［20］。多項基礎研究表明，IDO 的激活是炎癥引發(fā)快感缺 失 的 關 鍵 環(huán) 節(jié)。Rodrigues 等［21］發(fā) 現，脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的慢性炎癥小鼠腦內IDO的表達量與消費性快感缺失等癥狀的嚴重程度有關。Xie等［22］的研究表明，利用IDO 拮抗劑1-甲基色氨酸阻斷IDO 的激活，可以明顯緩解炎癥大鼠的相關癥狀。為進一步驗證IDO 的作用，Murakami等［7］對相同炎癥狀態(tài)下的IDO 基因敲除小鼠和野生型小鼠進行了比較，結果顯示IDO 基因敲除小鼠消費性快感缺失的程度遠輕于野生型小鼠。以上研究充分證明了炎癥狀態(tài)下機體IDO 激活與快感缺失癥狀之間的因果關系。作為KP 的起點和限速酶，IDO 的激活也就意味著大量TRP 將通過KP 進行代謝；而該過程中生成的各類代謝產物引發(fā)的神經細胞損傷和遞質紊亂，可能就是獎賞系統(tǒng)損傷的直接原因。

3.3 KP代謝產物與快感缺失

炎癥因子引起IDO激活，使KYN大量生成，KYN可以穿過血腦屏障而入腦。Walker等［23］的研究表明，注射LPS 后，小鼠大腦內的KMO 途徑激活，3-HK、QA 等濃度升高，而KAT 途徑的產物KA 含量卻沒有明顯變化。從進化角度來看，活化的免疫細胞需要更多的能量，而KMO 途徑的終產物為NAD+，這可能是炎癥狀態(tài)下KYN主要通過KMO 途徑代謝的原因之一。Laumet 等［24］的研究再次驗證了這一現象，并且發(fā)現KMO 基因敲除小鼠腦內的QA 等KMO 途徑代謝產物含量比野生型小鼠低，同時消費性快感缺失等癥狀更輕。以上研究結果表明，機體炎癥狀態(tài)下快感缺失癥狀的產生可能與3-HK、QA 等KMO途徑代謝產物大量生成有關。

3-HK 和QA 是興奮性神經毒性物質。3-HK 可通過主動轉運穿過血腦屏障，誘發(fā)毒性自由基產生，引起中樞神經細胞凋亡［25］。而QA 無法穿過血腦屏障，主要由腦內小膠質細胞產生，是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA） 受體的激動劑。過多的QA 導致NMDA 受體過度激活，大量鈣離子內流，對神經細胞有興奮性毒性；NMDA 受體的異常激活也可能抑制BDNF的轉錄和神經元形成，進一步加重獎賞系統(tǒng)神經環(huán)路的損傷［26］。用氯胺酮抑制NMDA 受體激活，則可以明顯緩解LPS 誘發(fā)炎癥小鼠的快感缺失等癥狀［23］，這進一步證明了QA 的神經毒性機制。此外，Gill 等［27］發(fā)現大鼠經紋狀體注射QA 后，其內GABA、DA 等遞質水平降低，Glu 水平升高。其機制可能與QA 抑制細胞外Glu 的再攝取、促進星形膠質細胞釋放Glu 等有關，說明QA 也可以直接導致獎賞系統(tǒng)內Glu 等神經遞質失調。紋狀體Glu 含量異常與消費性快感缺失有關，而Haroon 等［28］的研究表明，外周血中CRP、基底節(jié)區(qū)Glu含量升高的各類精神障礙患者消費性快感缺失更嚴重。

與此對應，KYN 經KAT 途徑的代謝產物KA，在一定濃度范圍內可能有神經保護作用。KA 是NMDA 受體的抑制劑，可以競爭性對抗QA 的作用，減輕QA 等物質造成的神經損傷。同時，KA 也是突觸前α7 煙堿型乙酰膽堿受體的抑制劑，KA 通過抑制該受體減少乙酰膽堿對GABA 能神經元的影響，從而平衡伏隔核、前額葉等部位細胞外Glu 和GABA 的濃度［29］。Savitz 等［30］把KA 與QA的濃度比值（KA/QA）作為假想的神經保護指數，發(fā)現KA/QA 值與抑郁患者海馬體、杏仁核體積呈正相關，與其消費性快感缺失的程度呈負相關。綜上所述，炎癥狀態(tài)下QA 產生過多而KA 產生相對減少，兩者之間的相對平衡被打破，進而導致中樞神經損傷和遞質紊亂，可能是炎癥引起快感缺失癥狀的重要機制之一。

Vichaya 等［31］的研究表明，IDO 基因敲除小鼠在注射LPS 引發(fā)炎癥反應后，其期待性快感缺失等癥狀仍很明顯。綜合上述研究結果可以推測，炎癥狀態(tài)下KP 的激活可能與消費性快感缺失的產生密切相關，而與期待性快感缺失的關聯較弱。

4 BH4代謝異常與其他可能的炎癥機制

4.1 BH4的作用及從頭合成途徑

BH4 是機體內苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）、酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的關鍵輔因子。PAH與TH在DA的合成中至關重要，TPH則是5-HT合成的限速酶。此外，在精氨酸合成一氧化氮的過程中，BH4也是一氧化氮合酶的輔因子。而BH4的從頭合成主要在細胞質中進行，Ⅰ型三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTP cyclohydrolase Ⅰ，GCH1）是該過程的限速酶。GTP 在GCH1 的 作 用 下 生 成 三 磷 酸-7，8-二 氫 新 蝶 呤（7，8-dihydroneopterin triphosphate，NH2TP），之后被6-丙酮四氫蝶呤合成酶（6-pyruvoyltetrahydropterin synthase，PTPS）轉化為6-丙酮四氫蝶呤，最后在墨蝶呤還原酶（sepiapterin reductase，SR）的作用下生成BH4。

4.2 炎癥狀態(tài)下BH4減少與快感缺失

研究［32］表明，機體外周血中或腦內炎癥因子水平升高會導致BH4 合成的限速酶GCH1 活性增強，但腦內BH4 的總量仍會下降。該現象的產生主要有以下原因：在炎癥狀態(tài)下，GCH1 的活性增強，大量GTP 被分解為NH2TP；炎癥狀態(tài)下PTPS 活性減弱，大量NH2TP 被轉化為新蝶呤而不是通過常規(guī)途徑轉化為BH4，導致BH4總量減少［33］；炎癥狀態(tài)下誘導型一氧化氮合酶活性增強，作為輔因子的BH4 消耗增加，同時產生了大量氧自由基，過多的活性氧及自由基加劇了BH4 的氧化損耗，使可用的BH4更少［34］。

如前所述，BH4 是DA 合成過程中PAH、TH 等關鍵酶的輔因子。炎癥狀態(tài)下BH4的減少，導致DA的合成受阻，進而導致獎賞系統(tǒng)內DA不足，從而引發(fā)期待性快感缺失等癥狀。臨床研究中常利用苯丙氨酸和酪氨酸的比值（Phe/Tyr）代表BH4 的量，其值越高表示BH4 越少。Capuron 等［35］的研究顯示，慢性炎癥狀態(tài)下的老年人，其血漿Phe/Tyr 值的升高與期待性快感缺失等癥狀的程度加重有關。Felger 等［36］的研究表明，接受IFN-α 治療的處于機體炎癥狀態(tài)的患者，其腦脊液中BH4 濃度的降低與DA 濃度的降低呈正相關，且血漿Phe/Tyr 值與期待性快感缺失等癥狀的嚴重程度也呈正相關。綜上，炎癥狀態(tài)下BH4減少導致的腦內DA合成受阻，主要與患者期待性快感缺失有關。但該類臨床研究中干擾因素較多，其結論仍需要相關基礎實驗進一步驗證。

4.3 KP與BH4代謝異常間的聯系

在炎癥狀態(tài)下KP與BH4代謝異常并非完全獨立，而是有著相互促進的關系。黃尿酸（xanthurenic acid，XA）是KP 代謝物3-HK 的產物，XA 可以通過抑制SR 從而干擾BH4 的合成［37］。因此，炎癥狀態(tài)下KP 激活導致的XA生成增加對BH4 生成有抑制作用，BH4 因合成不足而進一步減少。另一方面，BH4 缺乏會使炎癥狀態(tài)機體下氧化應激水平更高，促進了IDO 的表達與KP 的激活［38］?？梢姡庵苎谢蚰X內炎癥因子水平升高會激活KP 與干擾BH4代謝，2條路徑相互影響、相互促進，在各類快感缺失癥狀的產生中共同發(fā)揮作用。

4.4 其他快感缺失的炎癥機制

除了KP 與BH4 代謝異常導致DA 合成減少、神經細胞興奮性損傷引起快感缺失之外，Felger 等［17］的恒河猴實驗表明，外周血中炎癥因子升高可能會導致紋狀體內DA2 受體（D2R）的減少，使獎賞回路中的DA 作用下降，從而導致期待性快感缺失。此外，外周血中或腦內炎癥因子還可能通過影響DA的囊泡轉運及突觸分泌等過程導致DA 正常功能受損、獎賞回路功能失調［39］，但相關分子機制仍有待進一步研究。

5 結語與展望

作為一種具有診斷和預測意義的精神癥狀，快感缺失在基礎、臨床研究中都越來越受到重視，其概念與分類也隨著神經生物學的進步、RDoC框架的形成而不斷得到發(fā)展與完善。近年來，研究人員發(fā)現炎癥可能是快感缺失癥狀產生的重要環(huán)節(jié)，而KP激活和BH4代謝異?？赡苁瞧渲饕獧C制。各種因素引起機體炎癥反應后，炎癥因子上調IDO 從而激活KP，其代謝物QA、3-HK 等神經毒性物質大量增加，造成獎賞系統(tǒng)內部神經元損傷，細胞外GABA、Glu 等遞質紊亂；BH4 在炎癥狀態(tài)下消耗增多但合成不足，腦內BH4含量減少，導致獎賞環(huán)路DA合成受阻。兩者相互影響、相互促進，共同導致中樞獎賞功能失調，從而引發(fā)各種類型的快感缺失癥狀。未來的研究應在深入挖掘這2條路徑的基礎上繼續(xù)探究炎癥引起快感缺失的其他可能機制，尋找更多的生物標志物與藥物靶點，為臨床診治相關精神障礙提供參考。