關(guān)雅蘭，曾維瓊通信作者，康娟

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染與肝病中心，重慶 400000）

0 引言

血管性血友病因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞及骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有黏附功能的大分子糖蛋白，靜息狀態(tài)下主要儲(chǔ)存在WP小體和血小板的α-顆粒內(nèi)，在肝臟微循環(huán)障礙、新生血管形成中起著重要作用[1]。vWF與肝炎、肝硬化及其并發(fā)癥、肝臟腫瘤、肝衰竭、肝移植后因各種原因?qū)е乱浦哺螣o(wú)功能的發(fā)生率等均有相關(guān)，對(duì)于肝病的嚴(yán)重程度、進(jìn)展、療效應(yīng)答及預(yù)后具有一定指導(dǎo)意義。

1 vWF的生理結(jié)構(gòu)及功能

vWF的基因位于第12對(duì)常染色體的短臂末端12p13.2，基因全長(zhǎng)約178kb。vWF mRNA經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯合成由2813個(gè)氨基酸組成的vWF前體。二個(gè)vWF前體裂解成的vWF單體在血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成二聚體，再在高爾基體中形成多聚體及超大型vWF[2]。合成的vWF一部分通過(guò)高爾基體持續(xù)性分泌入血，廣泛分布在肝、肺、脾、腸道和骨髓等組織器官中，主要儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞的WP小體中。血小板中的vWF則由骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生，儲(chǔ)存在血小板的α-顆粒中。vWF可促進(jìn)血小板粘附和聚集到血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷部位，參與止血及血栓形成，是血栓性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 vWF水平增高在肝臟疾病中的機(jī)制及作用

①vWF合成及釋放增多：正常人中肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝臟活檢vWF表達(dá)呈陰性，而當(dāng)肝臟受到損傷時(shí)，vWF表達(dá)呈陽(yáng)性，考慮肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF被誘導(dǎo)合成增多。肝硬化時(shí)，肝內(nèi)微血管增生及側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞面積擴(kuò)大，vWF進(jìn)一步合成增多。隨著肝硬化的不斷進(jìn)展，肝臟受損時(shí)，肝臟合成凝血因子能力下降，脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致血小板減少，凝血功能的降低進(jìn)一步誘導(dǎo)vWF合成增多以代償出血與凝血的平衡。當(dāng)機(jī)體受到嗜肝性病毒、組胺、凝血酶、內(nèi)毒素及白介素炎癥因子等物質(zhì)刺激時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致vWF釋放增多[3]。此外，肝硬化患者的超氧化物歧化酶活性下降，破壞了自由基生成與清除的相對(duì)平衡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)特定抗氧化酶活力明顯下降，造成血管內(nèi)皮損傷及功能紊亂，進(jìn)一步引起vWF釋放增加[4]。②vWF裂解及清除減少：ADAMTS13是使vWF裂解的一種金屬蛋白酶，主要由肝星狀細(xì)胞合成，肝臟損傷時(shí)ADAMTS13生成減少且活性下降，導(dǎo)致vWF裂解減少。vWF清除減少：肝脾巨噬細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞在肝臟損傷時(shí)清除vWF能力下降。

3 vWF與在肝臟疾病中的進(jìn)展

3.1 vWF與急、慢性肝炎。vWF水平在各種病因?qū)е碌募?、慢性肝炎中較對(duì)照組明顯增高，且vWF可隨著肝臟細(xì)胞損傷程度的加重及肝纖維化分級(jí)的增高而增高。在肝臟損傷及時(shí)得到治療后，vWF水平可隨著各項(xiàng)肝臟炎癥指標(biāo)的下降而降低，對(duì)肝臟炎癥恢復(fù)、免疫應(yīng)答及病情預(yù)后有一定臨床指導(dǎo)意義。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療基因1型、4型丙型肝炎的第12周，患者外周血vWF水平與早期病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)丙肝持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最高達(dá)88%，而治療期間vWF持續(xù)高水平表達(dá)則與停藥后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，可適當(dāng)延長(zhǎng)治療周期[5]。

3.2 vWF與肝纖維化、肝硬化。據(jù)估計(jì)，中國(guó)有多達(dá)700萬(wàn)人患有肝硬化。肝臟微循環(huán)障礙、肝炎性血管生成在肝纖維化、肝硬化和肝硬化門(mén)脈高壓的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而vWF是參與肝臟微循環(huán)障礙、調(diào)節(jié)新生血管形成的重要因子，有研究表明，vWF水平與肝靜脈壓力梯度、Child-Pugh評(píng)分和終末期肝病模型呈正相關(guān)，且能獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化患者食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生及臨床轉(zhuǎn)歸[6]。一項(xiàng)納入了286例的研究表明[7]，血漿vWF水平以315%為臨界值可以將肝硬化患者明確劃分為兩組，高于315%的肝硬化患者在隨訪53個(gè)月時(shí)死亡率為25%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于vWF低水平肝硬化患者的15個(gè)月；在死亡率均為25%的情況下，vWF＞315%的肝硬化患者中位失代償或死亡時(shí)間為32個(gè)月，同樣遠(yuǎn)低于此臨界值肝硬化患者的59個(gè)月。合并自發(fā)性腹膜炎的肝硬化患者血漿vWF水平明顯高于無(wú)自發(fā)性腹膜炎患者，且經(jīng)有效的抗感染治療好轉(zhuǎn)后合并自發(fā)性腹膜炎患者血漿vWF水平較治療前明顯下降。vWF-Ag在臨床上可作為判定肝硬化患者門(mén)靜脈高壓及食管胃底曲張、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的新型非侵入性標(biāo)志物，并成為其潛在的治療目標(biāo)。

3.3 vWF與肝臟腫瘤。肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均排在前三位，而中國(guó)是全世界肝癌患者人數(shù)最多的國(guó)家。研究發(fā)現(xiàn)，vWF在發(fā)生HCC患者中較無(wú)HCC患者中明顯增高，且腫瘤組織和血漿中的vWF水平與肝癌的臨床病理分期密切相關(guān),考慮其機(jī)制為vWF將腫瘤細(xì)胞連接到血小板上或直接與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)對(duì)內(nèi)皮表面的粘附和脈管系統(tǒng)的滲出從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。同時(shí)，vWF高表達(dá)的腫瘤組織，血管新生程度增強(qiáng)并導(dǎo)致血管浸潤(rùn)能力增強(qiáng)，可反映肝細(xì)胞癌的惡性程度及侵襲轉(zhuǎn)移能力。與非腫瘤對(duì)照組相比，肝癌患者中有21個(gè)異常表達(dá)蛋白，其中vWF表達(dá)與肝癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)，誘導(dǎo)vWF沉默后可明顯減少HCC細(xì)胞的在體外的侵襲遷移能力，提示vWF可能成為治療HCC的替代靶點(diǎn)。

3.4 vWF與肝衰竭。肝衰竭患者炎癥介質(zhì)及內(nèi)毒素增多導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞活化及功能紊亂，引起vWF釋放增多。vWF特異性裂解酶ADAMTS13在肝臟合成減少，導(dǎo)致vWF的進(jìn)一步增高。高水平的vWF與血小板過(guò)度結(jié)合，使得肝竇內(nèi)血流處于血栓前狀態(tài)，并形成微血栓參與微循環(huán)障礙，進(jìn)一步加重肝臟缺血缺氧，而肝臟細(xì)胞對(duì)于缺血、缺氧十分敏感。相比于急性/亞急性肝衰竭，vWF及VITRO評(píng)分（vWF：Ag/血小板計(jì)數(shù)）在慢加急性/亞急性肝衰竭時(shí)升高更為明顯，具有一定的臨床診斷價(jià)值。血漿置換可以起到清除vWF的作用，減少血小板粘附并改善肝臟微循環(huán)障礙，促進(jìn)肝衰竭轉(zhuǎn)歸。持續(xù)監(jiān)測(cè)肝衰竭血漿vWF可對(duì)判斷肝臟功能受損嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展及預(yù)后有一定臨床價(jià)值。

3.5 vWF和肝移植。肝移植排斥反應(yīng)主要是指受體在接受供體肝臟移植后，受體的免疫系統(tǒng)將移植肝視為異物，對(duì)移植肝進(jìn)行攻擊、破壞和清除的一種免疫反應(yīng)，急性排斥反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主。肝移植患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)前即可檢測(cè)到vWF增高，當(dāng)出現(xiàn)排斥反應(yīng)后vWF可進(jìn)一步增高，部分患者術(shù)后一年仍高于正常人，且血栓形成、血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。vWF可參與肝移植后缺血再灌注、急性排斥反應(yīng)、移植肝功能異常等多種肝臟疾病的病理生理過(guò)程[9]。肝臟缺血再灌注損傷、急性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變均可表現(xiàn)為膽管炎及血管內(nèi)皮炎癥，被激活的CD4/CD8細(xì)胞附著于血管內(nèi)皮表面，或在血管內(nèi)皮下浸潤(rùn)，造成血管內(nèi)皮損傷，vWF釋放增多并促使血小板聚集，參與移植肝術(shù)后血液高凝、肝臟微循環(huán)障礙及移植肝無(wú)功能的發(fā)生。

綜上所述，vWF作為肝臟微循環(huán)障礙、調(diào)節(jié)新生血管形成的重要調(diào)節(jié)因子，在各種急慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化及并發(fā)癥、肝衰竭、肝臟腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，且vWF的表達(dá)在一定程度上與肝臟疾病病情的進(jìn)展、治療藥物的療效應(yīng)答及預(yù)后相關(guān)，可成為治療肝臟疾病的重要靶點(diǎn)。但vWF在肝臟疾病中的細(xì)胞水平作用機(jī)制及其胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍不明確，需要我們進(jìn)一步研究和探討。