田躍，楊俊生，陳瓊澄，黃致君

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710068)

0 引言

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是主要以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為表現(xiàn)的遺傳性疾病，進(jìn)展緩慢且較為罕見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)多樣，診斷較為困難，常有較高的誤診率，以往該疾病的診斷主要依靠尸檢，直至 2011 年，僅診斷約 40 例[1]。SONE等學(xué)者經(jīng)過(guò)研究，提出了經(jīng)皮膚活檢可輔助診斷NIID，使得NIID的診斷更為簡(jiǎn)便，自此，診斷為NIID患者的數(shù)量逐漸增加[2]。本文參考相關(guān)文獻(xiàn)，探討NIID的臨床表現(xiàn)及診斷、治療方法。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 NIID的分型和發(fā)病特點(diǎn)

根據(jù)發(fā)病年齡，NIID可以分為三種類型，嬰幼兒型、青少年型以及成人型，根據(jù)是否有家族遺傳，可分為散發(fā)性及家族性，而根據(jù)臨床表現(xiàn)，又可分為肢體無(wú)力型和癡呆型[1]。有研究表明，NIID在東亞地區(qū)主要為成年型，而嬰幼型則多見(jiàn)于西方國(guó)家，這可能與東西方人種不同，遺傳背景不同有關(guān)[3]。NIID的男女比例約為1:2，病程約 1～44 年，多慢性起病或亞急性起病，可緩慢進(jìn)展亦可反復(fù)急性發(fā)作[4]。其臨床表現(xiàn)多樣，且有些病例臨床表現(xiàn)不典型，這些都增加了NIID的診斷難度。

1.2 NIID的臨床表現(xiàn)

嬰幼兒型和青少年型患者臨床表現(xiàn)多為精神發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)等，成年型患者的臨床表現(xiàn)，主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、外周神經(jīng)癥狀及自主神經(jīng)功能障礙。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，主要可表現(xiàn)為：突然發(fā)作的意識(shí)障礙、癡呆、認(rèn)知障礙、行為異常、強(qiáng)直、共濟(jì)失調(diào)、震顫、癲癇、亞急性腦炎及卒中樣發(fā)作[5]，目前研究認(rèn)為，發(fā)作性腦病最具診斷提示價(jià)值，其發(fā)生率約為18%～64.5%[1]，患者多表現(xiàn)為突然發(fā)作的意識(shí)障礙或譫妄等精神癥狀，洪道俊等認(rèn)為細(xì)胞應(yīng)激可能與該癥狀有關(guān)，如留置尿管患者反復(fù)發(fā)生尿路感染，可能會(huì)誘發(fā)腦病發(fā)生[6]。因此，對(duì)NIID患者，應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)疾病的管理及感染的控制，盡量避免如高血糖、高血壓、低血糖等應(yīng)激事件的突然發(fā)生，降低感染發(fā)生率。外周神經(jīng)癥狀多表現(xiàn)為肌力下降和感覺(jué)障礙，肌力下降多見(jiàn)于遠(yuǎn)端肌力和下肢肌力下降。自主神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為：瞳孔縮小、體位性低血壓、小便失禁、胃腸道功能紊亂、暈厥、性功能障礙等[5]，其中雙側(cè)瞳孔縮小最具診斷提示價(jià)值[1]。目前認(rèn)為瞳孔縮小與自主神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)，陳倩等對(duì)NIID患者進(jìn)行視網(wǎng)膜電圖(ERG)、超聲生物顯微鏡(UBM)等一系列眼科檢查，在UBM下可見(jiàn)睫狀突肥大，懸韌帶松弛，同時(shí)晶狀體前移，這與自主神經(jīng)失調(diào)后副交感神經(jīng)興奮性增高，睫狀肌和瞳孔括約肌收縮有關(guān)，這也增加了NIID患者閉角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)，NIID患者視網(wǎng)膜病變主要累及視盤旁和中周部的感光細(xì)胞，此外神經(jīng)節(jié)細(xì)胞也可能被累及[7]。除瞳孔縮小外，也可有夜盲的表現(xiàn)，行ERG可見(jiàn)反應(yīng)降低，也有患者臨床表現(xiàn)較為特殊，王晶晶等報(bào)告了一例以眼瞼痙攣為特點(diǎn)的NIID患者，患者病程10年，以認(rèn)知障礙起病，2年前突然出現(xiàn)眼瞼痙攣，無(wú)法自主睜開雙眼，給予注射肉毒毒素等對(duì)癥處理，療效可維持約6個(gè)月[8]。除瞳孔縮小外，常見(jiàn)的癥狀還有小便失禁、胃腸道功能紊亂等，如侯效芳等報(bào)道了一例以胃腸功能紊亂為特點(diǎn)的NIID患者，患者臨床表現(xiàn)以無(wú)明顯誘因頻繁發(fā)作嘔吐為特點(diǎn)[9]。研究顯示，成年型患者發(fā)病年齡有2個(gè)高峰，30歲左右臨床表現(xiàn)以肢體無(wú)力為主，55歲左右則以認(rèn)知障礙為主，成人型發(fā)病年齡多在50歲以后[10]，此外，散發(fā)型臨床首發(fā)癥狀以癡呆為主，家族型中肢體無(wú)力和癡呆則發(fā)病比例大致相當(dāng)，且成人型以肢體無(wú)力起病患者，病程發(fā)展20年后可出現(xiàn)癡呆，以癡呆為起病癥狀者，肢體無(wú)力相對(duì)較少見(jiàn)[1]。綜上所述，NIID臨床表現(xiàn)多樣，東亞地區(qū)多為成人型，發(fā)病年齡多在50歲以后，主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，部分患者臨床表現(xiàn)不典型，但結(jié)合輔助檢查多可明確診斷。

2 診斷方法

成人型NIID診斷主要依靠頭顱磁共振成像和皮膚活檢，此外，基因檢測(cè)、神經(jīng)電生理檢查、腦電圖、腦脊液生化檢測(cè)等都有助于NIID的診斷和鑒別。頭顱磁共振成像具有無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，可用于NIID的初篩。NIID頭顱磁共振成像可表現(xiàn)為：(1)大腦皮髓質(zhì)交界處彌散加權(quán)成像(DWI)高信號(hào)，此為NIID特征性表現(xiàn)，其也被稱為綢帶征或雞冠花樣；(2)雙側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)彌漫、對(duì)稱高信號(hào)影，且多見(jiàn)于半卵圓中心及放射冠周圍；(3)小腦白質(zhì)高信號(hào)影；(4)胼胝體DWI高信號(hào)；(5)腦萎縮[6]。頭顱磁共振成像出現(xiàn)可疑影像學(xué)表現(xiàn)者，需進(jìn)行皮膚活檢，以進(jìn)一步確診疾病，皮膚活檢是診斷NIID的重要方法，通常活檢部位多取外踝上10cm處或腋窩外側(cè)[11]，NIID患者活檢蘇木精伊紅(HE)染色可見(jiàn)細(xì)胞核內(nèi)嗜酸性包涵體，免疫組化見(jiàn)抗泛素抗體、抗 p62 抗體陽(yáng)性，電鏡下可見(jiàn)無(wú)膜細(xì)絲狀結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，隨著對(duì)NIID的深入研究，基因檢測(cè)亦成為重要的診斷方法，唐北沙教授等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，NIID與NOTCH2NLC基因中GGC的病理性重復(fù)擴(kuò)增有關(guān)，正常情況下GGC重復(fù)次數(shù)<40 次，當(dāng)重復(fù)次數(shù)>60次時(shí)有致病性，且患者臨床表現(xiàn)與GGC重復(fù)次數(shù)相關(guān)，主要表現(xiàn)為震顫者約60次，主要表現(xiàn)為帕金森綜合征者約80次，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙者約120次，主要表現(xiàn)為肢體無(wú)力者約200次[12]。NIID與NOTCH2NLC基因密切相關(guān)，因此，有研究人員認(rèn)為將NIID更名為NOTCH2NLC相關(guān)重復(fù)擴(kuò)展性疾病(NRRED)更適合[13]。但值得注意的是，核內(nèi)包涵體及GGC病理性擴(kuò)增亦可見(jiàn)于如帕金森、阿爾茲海默癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別。神經(jīng)電生理檢查可檢測(cè)患者周圍神經(jīng)受累程度，NIID患者最常累及的神經(jīng)為脛、腓及正中神經(jīng)，往往可檢測(cè)到神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅降低。此外，臨床表現(xiàn)有癲癇癥狀的患者腦電圖可檢測(cè)到癲癇發(fā)作，而以腦炎為臨床表現(xiàn)的患者腦脊液檢查可見(jiàn)蛋白升高[14]。

3 治療

NIID的治療目前仍以對(duì)癥治療為主，暫無(wú)特效治療方法，可給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療。對(duì)于腦炎患者，目前多采用激素沖擊療法，以改善患者癥狀。對(duì)于臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙等生活難以自理的患者，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，避免感染等應(yīng)激事件的發(fā)生。

綜上所述，NIID是一種較為少見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，診斷需依賴于影像學(xué)檢測(cè)、病理活檢及基因檢測(cè)，目前暫無(wú)特效治療方法。近年來(lái)，隨著各項(xiàng)輔助檢查技術(shù)的進(jìn)步，降低了NIID的診斷難度，可使疾病早期診斷，盡早對(duì)患者進(jìn)行治療，以改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。