李金徽，李文倩，樊家梅，陳婷

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

0 引言

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，PSS)是淋巴細胞浸潤外分泌腺體的一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)是多樣的，常見的癥狀為口干、眼干。臨床癥狀也可以來源于淋巴細胞浸犯其他的器官，如腎臟、肺等。本病常見于女性，發(fā)病的年齡多在40歲到60歲之間。在最近的研究中檢測到更多的風(fēng)險因素會導(dǎo)致更高的淋巴瘤風(fēng)險。PSS患者患淋巴瘤的風(fēng)險是健康人的10-44倍，高于其他免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病幾率，且隨著病程時間的延長，患病率會逐漸增高[1]。這也使淋巴瘤成為了干燥綜s合征最嚴重的并發(fā)癥之一。盡管PSS合并淋巴瘤的患者只占了5%左右，但是如能夠幫助醫(yī)生更好的去識別哪些患者有著高的淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險，并將這些患者進行早期的檢測及干預(yù)，那將會給患者、家庭及社會減輕負擔。而ESSDAI評分是對干燥綜合征疾病活動度的評分，具有較高的靈敏度。但現(xiàn)有的研究，并非ESSDAI評分中所有的領(lǐng)域都對評估淋巴瘤轉(zhuǎn)化風(fēng)險有關(guān)，故本文就對近年來ESSDAI評分中部分領(lǐng)域?qū)SS合并淋巴瘤的風(fēng)險評估進行綜述。

1 ESSDAI評分

ESSDAI評分是歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的PSS疾病活動指數(shù)，其對PSS的評分內(nèi)容豐富，幾乎包括了全部PSS患者可能的系統(tǒng)變化，其中包括了全身癥狀、淋巴結(jié)病變、腺體病變、關(guān)節(jié)病變、皮膚病變、肺部病變、腎臟病變、肌肉病變、外周神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)病變、血液系統(tǒng)病變、血清學(xué)變化12個系統(tǒng)變化。其中有著生物學(xué)的領(lǐng)域，并根據(jù)累及器官的嚴重程度來對其領(lǐng)域的項目評分。相較于其他活動性指數(shù)評分來說，具有更高的靈敏度。但是對于現(xiàn)有的研究，并不是所有的領(lǐng)域評分對淋巴瘤風(fēng)險評估有意義。全球ESSDAI評分分為低活動(ESSDAI<5)、中等活動(5≤ESSDAI≤13)和高活動(ESSDAI≥14)[2]。在臨床實踐中觀察到PSS患者根據(jù)ESSDAI評分大多數(shù)疾病活動度較低，但可能存在sicca表現(xiàn)、疲勞、體質(zhì)癥狀以及淋巴瘤風(fēng)險因素。在一項獨立研究中，約三分之一的PSS患者出現(xiàn)淋巴瘤，ESSDAI分數(shù)也都非常低[3]。

2 原發(fā)性干燥綜合征合并淋巴瘤的分型

淋巴瘤是PSS主要的惡性腫瘤，因不斷的對淋巴瘤進行研究，故現(xiàn)在普遍接受世界衛(wèi)生組織對其進行的分類。世界衛(wèi)生組織的分類將淋巴瘤分為B細胞或T、NK細胞腫瘤，然后將這些實體分為許多特定的亞型。雖然浸潤PSS患者唾液腺的絕大多數(shù)細胞是T細胞[4]，但是大部分的報道還是以B型淋巴瘤為主。在PSS合并有淋巴瘤常見的組織分型有黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。而其中粘膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤及MZ淋巴瘤這三型就在占了PSS合并淋巴瘤的90%以上[5-7]。

3 干燥綜合征合并淋巴瘤的預(yù)測因素

3.1 全身癥狀

PSS患者常有全身乏力、疲倦感的癥狀，這樣的癥狀可能和患者全身性的炎癥有關(guān)。但ESSDAI評分中并未包括患者的自主癥狀，而是以發(fā)熱程度及體重的減輕來對該項進行評分。這可能是制定ESSDAI評分時是通過醫(yī)生的客觀評價來對其評分，與患者的主觀因素區(qū)分開。比如對于非霍奇金淋巴瘤的患者常伴有發(fā)熱，且淋巴結(jié)及脾臟增大的癥狀少，而因為浸潤不同的器官，而表現(xiàn)的癥狀也是不同的，所以對于無法解釋的發(fā)熱并伴有PSS的患者，需警惕淋巴瘤的可能。

3.2 淋巴結(jié)病變

粘膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤經(jīng)常累及局部淋巴結(jié)和脾臟。然而，彌漫性淋巴結(jié)腫大在非粘膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤中更為常見。Brito-Zeron等報告，PSS診斷時淋巴結(jié)腫大的數(shù)量及脾臟是否腫大與所有血液腫瘤亞型的高風(fēng)險相關(guān)[8]。既往的研究也早已證明了患有和不患有相關(guān)自身免疫性疾病的非霍奇金淋巴瘤患者之間存在著顯著差異，伴有自身免疫性疾病的非霍奇金淋巴瘤的患者淋巴結(jié)外受累的比例高達87%，并且淋巴瘤特定的結(jié)外部位與自身免疫性疾病之間存在顯著關(guān)聯(lián)[9]。也有META分析將淋巴結(jié)的病變看做了淋巴瘤的獨立風(fēng)險因素[10]。這PSS患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大可能與B淋巴細胞活化因子促進B淋巴細胞的分化有關(guān)。

3.3 腺體病變

大多數(shù)PSS患者的表現(xiàn)是以干燥癥狀為主的低疾病活動期，但淋巴瘤可在約5%的病例中發(fā)生，且通常發(fā)生在腮腺或其他黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤部位[11]。而大唾液腺腫脹通常涉及腮腺，這就意味著可能會使PSS中淋巴瘤演變的風(fēng)險更高[12]。雖然唾液腺腫脹的癥狀發(fā)生在約30%的患者中[13]，但早有研究闡明了，與正常的人群相比，PSS相關(guān)的淋巴瘤對腮腺有著顯著的影響，該研究表明PSS患者患腮腺B細胞淋巴瘤的風(fēng)險比正常人群高22-260倍，患腮腺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的風(fēng)險高達90-1000倍[14,15]。這可能與PSS患者腺體中大量淋巴細胞浸潤，逐漸進展為異位生發(fā)中心，而異位生發(fā)中心可以促進淋巴瘤的發(fā)生。在隨訪中，很少有唾液腺腫脹的PSS患者發(fā)展為淋巴瘤。這也與Quartuccio等所報道不謀而合，只有當在出現(xiàn)腮腺腫大的患者中，同時出現(xiàn)生物標志物時，患者的淋巴瘤風(fēng)險增加[16]。所以對于有持續(xù)腮腺腫脹的PSS患者，應(yīng)該行做腮腺活檢，這樣可能能夠更好地對其進行淋巴瘤的風(fēng)險評估。

3.4 關(guān)節(jié)病變

對于ESSDAI評分中的關(guān)節(jié)病變需排除骨性關(guān)節(jié)炎，且根據(jù)患者關(guān)節(jié)疼痛及累及關(guān)節(jié)滑膜炎的計數(shù)對其評分?，F(xiàn)已有多項研究發(fā)現(xiàn)了PSS患者中IgA-RF濃度普遍高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，且IgA-RF在診斷PSS的靈敏度及特異性都較高[17,18]。Nocturne等通過多中心病例對照調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RF濃度高的PSS患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險增加[19]。而非惡性唾液腺腫脹和淋巴瘤的存在與陽性類風(fēng)濕因子和高丙種球蛋白血癥顯著相關(guān)，這可能與在PSS中，包括類風(fēng)濕因子陽性細胞在內(nèi)的B細胞的擴增，然后b細胞在從多克隆向單克隆分化的過程中向淋巴瘤發(fā)展[20]。因此從目前的研究來看，RF適合用于PSS的疾病活動度，也可作為PSS患者的預(yù)后因素。但在ESSDAI評分中的PSS患者，RF陽性并不一定會引起患者的多關(guān)節(jié)疼痛及滑膜炎的產(chǎn)生。所以單以關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)滑膜炎的個數(shù)來評估PSS的疾病活動度或PSS向淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險度是有局限性的?？稍黾宇愶L(fēng)濕因子和其他相關(guān)指標評估。

3.5 皮膚病變

系統(tǒng)性血管炎是PSS患者死亡的主要原因之一，發(fā)病原因主要與冷球蛋白有關(guān)[21]。其皮膚是主要的受累器官。ESSDAI主要是根據(jù)皮膚病變的范圍和潰瘍的存在將皮膚血管炎活性分為中度或高度。而皮膚紫癜伴或不伴有潰瘍的存在已被一致報道為原發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡淋巴瘤發(fā)展的一個關(guān)鍵預(yù)后標志。在PSS患者中，冷丙種球蛋白血癥與高丙種球蛋白血癥性紫癜是不同的，后者與多克隆B細胞過度活躍有關(guān)，而冷球蛋白血癥性血管炎是一種單克隆血管炎性過程，可將其視為前淋巴瘤的狀態(tài)[22,23]。而冷球蛋白血癥及高球蛋白血癥也正是在血清學(xué)變化中的指標。

3.6 肺部病變

據(jù)統(tǒng)計有大約10%-20%的PSS患者存在肺的病變，主要癥狀是咳嗽或者呼吸困難，而其引起的肺疾病的病理變化主要是支氣管擴張、肺間質(zhì)纖維化等?，F(xiàn)已有研究證明PSS合并肺疾病的患者與非B細胞血液學(xué)癌癥的高風(fēng)險相關(guān)[8]。現(xiàn)有的研究暫未證明肺疾病與淋巴瘤的發(fā)病有關(guān)。但已有多項病理報道PSS伴肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。但曾有一例PSS伴淋巴瘤的患者，尸檢發(fā)現(xiàn)肝、肺、腎、骨髓、淋巴結(jié)等受彌漫大B淋巴瘤細胞浸潤[24]。肺黏膜淋巴相關(guān)組織淋巴瘤是一種少見的低度惡性的B淋巴細胞型非霍奇金淋巴瘤。這可能與慢性炎癥刺激或PSS引起的慢性B細胞功能失調(diào)有關(guān)，故對PSS合并肺部疾病的患者也需警惕淋巴瘤相關(guān)風(fēng)險。

3.7 血液系統(tǒng)病變

PSS的實驗室預(yù)后標志重要的是血細胞減少癥，尤其是白細胞計數(shù)低。Theander等也首次報道原發(fā)性干燥綜合征患者可能出現(xiàn)CD4+淋巴細胞減少癥，這主要與抗Ro抗體有關(guān)，同樣的也報道了CD4+淋巴細胞減少癥是淋巴增生性疾病的重要預(yù)測因子[25]。在多項研究中發(fā)現(xiàn)，白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥已被報告為淋巴瘤的預(yù)測指標[8,19]。所以PSS合并白細胞減少的患者需警惕淋巴瘤的發(fā)生。

3.8 血清學(xué)變化

血清學(xué)變化是根據(jù)PSS患者血清中單克隆抗體、補體、IGg水平以及高球蛋白血癥、冷球蛋白血癥分為低活動度和高活動度。與冷球蛋白相比，低補體血癥也是干燥綜合征的另一個關(guān)鍵免疫預(yù)后因素。多中心國家隊列中的幾項研究報告了低補體水平與PSS特征之間的顯著聯(lián)系，低補體血癥與淋巴瘤發(fā)展和死亡密切相關(guān)[26]?，F(xiàn)已公認PSS患者伴有冷球蛋白血癥性血管炎可能會更頻繁地發(fā)展為淋巴瘤[27]。一項研究報告了冷球蛋白患者的平均ESSDAI評分為17.7，低C3評分患者的平均ESSDAI評分為11.3，低C4評分患者的平均ESSDAI評分為9.2，而陰性標志物患者的平均ESSDAI評分為3.8[28]，而ESSDAI評分與淋巴瘤發(fā)展有著密切的關(guān)系。而Quartuccio等還報告了冷球蛋白陽性患者的ESSDAI和臨床ESSDAI評分明顯較高。冷球蛋白血癥與ESSDAI結(jié)構(gòu)域顯著相關(guān)，ESSDAI結(jié)構(gòu)域與淋巴瘤發(fā)展(體質(zhì)、淋巴結(jié)病、腺性、血液學(xué)和生物學(xué))更密切相關(guān)[29]。Retamozo等也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床癥狀和冷球蛋白血癥相關(guān)標志物越多，淋巴瘤的風(fēng)險則會越高[30]。在原發(fā)性干燥綜合征伴淋巴瘤的患者和PSS伴冷球蛋白血癥性血管炎但無淋巴瘤的患者中，所選生物標志物的患病率沒有發(fā)現(xiàn)差異[31]。這表明淋巴瘤和冷球蛋白血癥在PSS中有非常嚴格的聯(lián)系。這也許PSS患者患有冷球蛋白血管炎時，淋巴瘤可能已經(jīng)存在，或者如果沒有檢測到淋巴瘤，應(yīng)考慮淋巴瘤發(fā)展的極高風(fēng)險。

4 結(jié)論

Fragkioudaki等提出了一個包括七個預(yù)后標記的NHL發(fā)展預(yù)測風(fēng)險評分，并發(fā)現(xiàn)至少有三個因素的患者有40%的NHL發(fā)展概率，這對于那些有七個預(yù)后因素的患者來說是100%[32]。張等報告稱，與無風(fēng)險因素的患者相比，有三個或三個以上風(fēng)險因素的患者惡性腫瘤的風(fēng)險增加了約30倍(只有一個風(fēng)險因素的患者惡性腫瘤的風(fēng)險僅增加了3倍)[33]。Quartuccio等使用了四種獨立的生物標志物，并報道了在這些標志物中至少有兩種存在的情況下診斷淋巴瘤的敏感性為72%，特異性為79%，陽性和陰性預(yù)測值分別為44%和92%[16]。ESSDAI評分的增加是PSS患者發(fā)生淋巴瘤的一個預(yù)測因素，但如果目前僅基于ESSDAI對原發(fā)性干燥綜合征活動的評分可能具有一定的局限性，需要再次修改評分系統(tǒng)。評估腺體腫脹和冷球蛋白血癥，提示更高的炎癥和MALT淋巴增生，可能比ESSDAl更好地預(yù)測淋巴瘤的發(fā)展，與未發(fā)生淋巴瘤的PSS患者相比總的來說，PSS中這兩種預(yù)測淋巴瘤的有用性得到了證實，在目前PSS對照組中更長的隨訪可能顯示出更強的相關(guān)性。其他的淋巴瘤預(yù)測因子在PSS中也得到了強調(diào)。但仍需要在ESSDAI的基礎(chǔ)上進行修改，才能更好地對PSS向淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險進行評估。