李守政，金藝鳳

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

0 引言

肺癌是最常見的惡性腫瘤，死亡的癌癥患者中有18.4%與其相關[1]，五年生存率也僅約為10%-15%[2]。肺癌中的非小細胞肺癌(NSCLC)約占85%，小細胞肺癌(SCLC)約占15%。隨著低劑量CT在體檢中的普遍應用，更多的肺癌患者早期就被發(fā)現(xiàn)，但被發(fā)現(xiàn)時已屬于晚期(IIIB期和IV期)的患者仍占有30%，失去了手術機會[3]。晚期肺癌的治療主要包括化療、靶向治療和免疫治療?；熓沁^去SCLC和缺乏靶向驅(qū)動改變的晚期NSCLC的首選治療，但毒性較大，安全性差[4]。靶向療法已被證實能使晚期肺癌患者生存受益，成為一線治療方案[5]。但靶向治療的前提是患者存在遺傳畸變，如表皮生長因子受體(EGFR)突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)易位等，靶向藥物針對這些突變的位點發(fā)揮作用。然而目前的靶向藥物僅僅針對少數(shù)突變位點[6]。對于不存在這些突變的患者，免疫藥物的應用可作為一種新的治療途徑，免疫治療也因其優(yōu)良的療效及安全性而成為世界研究的熱點。目前臨床上應用的多種免疫檢查點抑制劑除了針對程序性死亡受體1(PD-1)位點之外，還針對程序性死亡配體1(PD-L1)和細胞毒T淋巴細胞抗原(CTLA-4)這兩個位點。而Pembrolizumab就是一種PD-1抑制劑，2016年10月Pembrolizumab經(jīng)FDA批準被允許用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療[7]。本文主要討論Pembrolizumab的作用機制以及近些年來在肺癌中的應用及臨床研究進展。

1 作用機制

免疫檢查點對免疫系統(tǒng)起著重要的作用，它通過配體/受體相互作用來調(diào)節(jié)免疫反應的持續(xù)時間和幅度，維持著自身的免疫反應，從而避免免疫系統(tǒng)對正常組織造成破壞和損傷。

PD-1屬于IG超家族的一員[8]。最早被發(fā)現(xiàn)于小鼠T細胞上，是主要表達于活化的T細胞、B細胞和胸腺細胞等細胞亞群上的抑制性受體[9]。Christian Blank等認為PD-1可能調(diào)節(jié)T細胞發(fā)育[10]。T細胞的活化是由各種因素導致的正向共刺激信號與抑制性信號相平衡的總和所介導的，而PD-1/PD-L1屬于抑制性通路的一種，產(chǎn)生抑制性信號[11]。所有活化的T細胞表面均有PD-1蛋白的顯著表達。PD-1在B7家族上有兩個與其相關的配體，分別是PD-L1和PD-L2[12]。PD-L1表達于T細胞、B細胞、樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞等免疫活性細胞上[13]。腫瘤微環(huán)境可提高腫瘤細胞上的PD-L1的表達。腫瘤細胞和抗原呈遞細胞(APC)上的PD-L1通過與活化T細胞上的PD-1結(jié)合，形成了PD-1/PD-L1通路，從而導致T細胞的耗竭和功能障礙[14]，影響CD8+T細胞發(fā)揮殺傷作用，使腫瘤細胞脫離免疫抑制。PD-1/PD-L1通路是主要的免疫逃避機制之一，Pembrolizumab作為一種人源IgG4單克隆抗體就是通過阻斷這一通路恢復T細胞的腫瘤殺傷活性，從而達到治療的目的。

2 Pembrolizumab的研究進展

NSCLC是免疫治療的主要研究方向，在這一方向，開展了較多關于Pembrolizumab的臨床實驗，從目前的研究成果來看，Pembrolizumab的應用使患者獲得明顯的臨床益處。

KEYNOTE-001是第一個對Pembrolizumab療效進行研究的實驗，其最近更新了接受Pembrolizumab治療的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的五年生存率，550名患者中有101名是未接受治療的，449名是以往接受過治療的。未接受治療和既往接受治療患者的中位OS分別為22.3個月(95%CI，17.1～32.3個月)和10.5個月(95%CI，8.6～13.2個月)。5年OS分別為23.2%和15.5%。其中PD-L1≥50%的初治患者和既往治療患者的5年OS分別為29.6%和25.0%。高于平均水平。有17%的患者發(fā)生了免疫相關的不良事件(TRAEs)，最多見的為甲狀腺功能減退(9%)[15]。J.C. Osorio的前瞻性探究發(fā)現(xiàn)大部分患者甲減出現(xiàn)之前會有一過性的甲亢，并且出現(xiàn)甲狀腺功能障礙患者的OS明顯高于未出現(xiàn)甲狀腺功 能 障 礙 的 患 者(HR，0.29；95%CI：0.09～0.94；P=0.04)[16]。Pembrolizumab在實驗中顯示了良好的抗腫瘤活性。M. Chatterjee團隊通過建立模型分析2mg/kgQ3W(n=55)、10mg/kgQ3W(n=238)、10mg/kgQ2W(n=156)等 不 同 劑 量 的Pembrolizumab應用于晚期NSCLC患者的效果。分析證明三種劑量的Pembrolizumab的有效性和安全性相似。因此最佳使用劑量為2mg/kgQ3W[17]。

在KETNOTE-407實驗中，將559名無EGFR突變或ALK轉(zhuǎn)位的鱗狀NSCLC患者平均分配，無論有無PD-1陽性，分別給予pembrolizumab+卡鉑+紫杉醇或者白蛋白紫杉醇和安慰劑+卡鉑+紫杉醇或者白蛋白紫杉醇。研究結(jié)果顯示：pembrolizumab加化療組和安慰劑加化療組的中位OS之比為17.1個 月VS11.6個 月[HR，0.71(95%CI，0.58～0.88)]，12月、24月OS率比為分別為64.7%VS49.6%、37.5%VS30.6%，中位PFS比為8個月VS5.1個月[HR，0.57(95%CI：0.47～0.69)]，12月和24月的PFS率之比為35.8%VS17.7%和18.6%VS6.3%。不良反應(AEs)率大致相同。兩組中最常見的AEs是脫發(fā)、貧血、中性粒細胞減少和惡心，致死性AEs在Pembrolizumab聯(lián)合化療組出現(xiàn)12例，在安慰劑聯(lián)合化療出現(xiàn)5例[18]。Julien Mazieres團隊通過分析患者治療前后健康相關生活質(zhì)量證明了pembrolizumab加化療能使鱗狀NSCLC患者生存獲益[19]。Yaxiong Zhang團隊通過間接比較Keynote-407和IMpower131實 驗 患 者 的OS、PFS、ORR和AE證 明 了pembrolizumab聯(lián)合化療對比atezolizumab聯(lián)合化療在鱗狀NSCLC尤其是PD-L1表達低或者陰性的鱗狀NSCLC中更具優(yōu)勢[20]。

KEYNOTE-189實驗篩選了616名非鱗狀NSCLC患者。這些患者都無EGFR突變和ALK轉(zhuǎn)位，被按照2:1的比例隨機分配，分別給予Pembrolizumab+培美曲塞-鉑和安慰劑+培美曲塞-鉑，之后對這些患者治療的效果和安全性進行了比較。實驗結(jié)果顯示pembrolizumab聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組的死亡率之比為52.0%VS69.9%，中位OS比為22.0個月VS10.7月[HR，0.56(95%CI，0.45～0.70)]，24月OS率 之 比為45.5%VS29.9%，中位PFS比為9.0個月VS4.9個月[HR，0.48；95%CI，0.40～0.58]，24月PFS率之比為20.5%VS1.5%。兩組患者的AEs發(fā)生率之比為99.8%VS99.0%。其中3～5級AEs發(fā)生率之比為71.9%VS66.8%[21]。這項實驗結(jié)果支持了pembrolizumab+化療在轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的一線地位[22]。同時一項薈萃分析也顯示培美曲塞+鉑聯(lián)合Pembrolizumab與其他干預方案相比具有更好的生存率[23]。

KEYNOTE-042實驗對1274名以往未治療過的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者進行臨床研究。這些患者都不存在敏感性EGFR突變和ALK易位并且PD-L1≥1%，患者被平均分為兩組，分別接受了標準劑量的Pembrolizumab和卡鉑+紫杉醇或卡鉑+培美曲塞。結(jié)果顯示Pembrolizumab組對比化療組，在TPS≥50%時的中位OS為20個月vs12.2個月。TPS≥20%時的中位OS為17.7個月vs13個月。TPS≥1%時的中位OS為16.7個月vs12.1個月，患者24個月的OS率對比在TPS ≥50%時為45%和30%，TPS≥ 20%時為41%和30%，TPS≥1%時為39%和28%。與治療有關的AEs發(fā)生率之比為63%VS90%，3-5級AEs發(fā)生率之比為18%VS41%。Pembrolizumab組中的最多見AEs為甲狀腺功能減退(11%)。此外該實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤PD-L1表達較高與培布羅利珠單抗療效較高之間似乎存在關系[24]。一項探索性分析表明Pembrolizumab為PD-L1 TPS≥50%的患者中提供了更長的生存周期[25]。

KEYNOTE024實驗篩選了305名患者，都是PD-L1TPS≥50%且無EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC (IV期)肺癌患者，他們被隨機分為兩組。分別給予pembrolizumab和鉑基化療[26]。其結(jié)果顯示：在PD-L1≥50%的情況下，Pembrolizumab對比化療，Pembrolizumab的中位OS比化療組延長了約16月(P=0.002)，12月OS率分別為70.3% (95%CI，62.3%～76.9%) VS 54.8% (95%CI，46.4%～62.4%)，24月OS率 分 別 為51.5% (95%CI，43.0%～59.3%) VS 34.5% (95%CI，26.7%～42.4%)。與治療相關的AEs發(fā)生率之比為76.6%VS90.0%。3-5級AEs發(fā)生率之比為31.2% VS 53.3%，出現(xiàn)了5例與治療相關的致死性AEs，pembrolizumab占2例；化療占3例，與治療相關的AEs最常見的是Pembrolizumab組的腹瀉(16.2%)和疲乏(14.3%)，以及化療組的貧血(44.0%)和惡心(43.3%)。一個獨立研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會建議盡早停止試驗，允許在隨機分配化療的患者中使用pembrolizumab[27]。Julie R Brahmer等通過分析KEYNOTE024實驗患者的健康相關生活質(zhì)量[28]以及Miyako Satouchi等通過對KEYNOTE024實驗中的日本患者單獨進行分析也得出類似結(jié)果[29]。都證明了pembrolizumab對比化療更有優(yōu)勢。KEYNOTE024是第一個研究PD-1抑制劑和含鉑化療等單一療法對比是否能改善晚期NSCLC患者OS的實驗，其結(jié)果改變了以往對該疾病診療的認知，并影響了這種疾病的治療模式，動搖了化療在晚期NSCLC中的地位。

在上述五個實驗中我們能了解到無論是單用Pembrolizumab還是Pembrolizumab聯(lián)合化療都有利于延長患者生存期，同時一項薈萃分析顯示在PD-L1≥50%的患者中，Pembrolizumab聯(lián)合化療比單用Pembrolizumab更具有優(yōu)勢[30]。

小細胞肺癌：SCLC的治療在很長時間都未取得實質(zhì)性進展，其大部分都處于廣泛期，五年生存率僅為7%，預后極差。嚴重的吸煙史近乎出現(xiàn)在所有SCLC患者上，依托泊苷聯(lián)合鉑類是廣泛性期SCLC的首選治療方案，但平均OS僅為10個月余，預后很差[31]。免疫治療的出現(xiàn)，為SCLC的治療提供了新的思路，免疫藥物目前主要用于治療以前治療過的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性SCLC患者。KEYNOTE-028是在24名化療失敗且PD-L1陽性患者上進行的Ib期研究，這些患者使用Pembrolizumab后的ORR為33.3%(95% CI，16% ～ 55%)，1名患者完全緩解(CR)，7名患者部分緩解(PR)，約半數(shù)患者出現(xiàn)疾病進展，中位DOR為19.2個月，6個月和12個月OS率分別為66%和37.7%，MPFS為1.9個月(95% CI，1.7 ～ 5.9個月)，與治療相關的AEs發(fā)生率為66.7%；最常見的事件是關節(jié)痛、虛弱和皮疹(各4例)以及腹瀉和疲勞(各3例)。有2名患者發(fā)生了與治療相關的3～5級AEs[32]。該項實驗僅僅只是探究了Pembrolizumab在PD-L1陽性SCLC患者中的治療效果，而KEYNOTE-158實驗則對PD-L1陽性或陰性的SCLC患者都進行了探究，并對兩類患者的療效進行了比較。

KEYNOTE-158是一項多中心、開放的II期實驗，其結(jié)果顯示在107名以往治療失敗或發(fā)生轉(zhuǎn)移且無論PD-L1陽性或陰性的SCLC患者使用Pembrolizumab的總ORR為18.7%(95% CI，11.8%～27.4%)，在PD-1陽性患者中ORR為35.7%(95%CI，21.6%～52.0%)，在PD-1陰性患者 中ORR為6.0%(95% CI，1.3%～16.5%)，mPFS 為2.0個 月(95% CI，1.9～2.1個月)，在PD-1陽性患者中為2.1月(95% CI，2.0～9.9個月)，在PD-1陰性患者中為1.9月(95% CI，1.6～2.0個月)，mOS為9.1月(95% CI，5.7～14.6個月)，在PD-1陽性患者中OS為14.6個月(5.6～不能評估)，在PD-1陰性患者中OS為7.7個月(95% CI，3.9～10.4個月)，與治療相關的AEs率為59%(63例患者)，有4例因此停藥，1例死亡(肺炎)，從此實驗的結(jié)果可看出PD-1陽性患者的ORR和中位OS顯著高于PD-1陰性患者，但中位PFS差別不大[33]。Shirish M. Gadgeel 等在45名化療后有反應或者穩(wěn)定的小細胞肺癌患者運用Pembrolizumab的實驗中也得出相似的結(jié)論，并且推測可能Pembrolizumab可能只對少數(shù)的這類患者產(chǎn)生臨床益處[34]?？傊甈embrolizumab在SCLC的三線治療中展現(xiàn)出了良好的療效及安全性。Pembrolizumab也被FDA批準應用在兩種化療方案失敗后的SCLC患者上[35]。目前已有實驗開始探究Pembrolizumab聯(lián)合化療在ED-SCLC的患者的療效，Yu-Jung Kim團隊評估了培溴利珠單抗和紫杉醇聯(lián)合治療對依托泊苷/鉑類化療無效的26名難治性ED-SCLC患者的療效。結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇治療難治性ED-SCLC的有效率為23.1%，其中CR 1例，PR 5例。中位PFS和OS分別為5.0個月和9.1個月。26例患者均有不同程度的AEs，其中≥3級AEs發(fā)生率為12例。但這種AEs是可控的。Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇對一線治療無效的ED-SCLC患者顯示出良好的效果，延長了患者的生存期并且具有可控的安全性[36]。

3 結(jié)論和展望

Pembrolizumab作為PD-1抑制劑的標志性藥物之一，其對肺癌的治療產(chǎn)生至關重要的作用。在KEYNOTE-407和 KEYNOTE-189實驗中聯(lián)合用藥對比化療可顯著改善患者OS和PFS。在KEYNOTE-042和KEYNOTE-024試驗中單用 Pembrolizumab對比化療擁有更好的療效和安全性，在KEYNOTE -028和KEYNOTE-158試驗中Pembrolizumab能夠延長兩次及以上化療失敗SCLC患者生存期。總之Pembrolizumab可使晚期(III期和IV期)肺癌患者生存獲益。但免疫治療目前仍存在諸多問題：(1)免疫治療雖然擁有較高的療效及耐受性，但其受益人群范圍太狹窄，如何增加免疫治療的受益人群是一個極具挑戰(zhàn)性的問題。(2)免疫抑制劑在何時使用才能發(fā)揮最大療效是一個難題。(3)在長期應用免疫抑制劑的癌癥患者中，腫瘤細胞出現(xiàn)了部分的適應性，如何解決腫瘤細胞的適應性，使肺癌患者獲得更長的生存期和更好的生活質(zhì)量是一個巨大的難題，相信隨著研究的深入這些目前困擾著我們的難題會被一一解決，即使如此，免疫治療仍是目前肺癌患者的最優(yōu)治療之一。