馬凱霞，馬曉梅

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

0 引言

膽紅素是衰老紅細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，有毒性，可引起機(jī)體不可逆性損害，也具有抗氧化功能。糖尿病合并甲狀腺疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)日益增高，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)T2DM 合并甲狀腺疾病機(jī)制可能與胰島素分泌相對(duì)不足、胰島素抵抗、機(jī)體長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致糖毒性狀態(tài)及相關(guān)炎性因子水平升高相關(guān)[1]。本文闡述了總膽紅素與2 型糖尿病患者甲狀腺激素水平異常可能的相關(guān)性。

1 2 型糖尿病合并甲狀腺疾病流行病學(xué)

2013 年全國(guó)調(diào)查中T2DM 患病率為10.4%, 男性高于女性(11.1%比9.6%)，未診斷糖尿病比例較高，約占糖尿病患者總數(shù)的 63%[2]。并且近年來(lái)，糖尿病發(fā)病率增加趨勢(shì)愈加明顯，預(yù)計(jì)到 2035 年會(huì)增加到 5.92 億，其中2 型糖尿病約占其中90-95%。由此可看出，糖尿病已成為世界公共衛(wèi)生難題之一。據(jù)有關(guān)調(diào)查顯示，2 糖尿病患者中甲狀腺功能減退發(fā)生率高于非糖尿病患者，而其中最常見的是亞臨床功能減退和明顯甲狀腺功能減退，其患病率約為6%-20%[3]。成年2 型糖尿病患者中患甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者約占4.4%[4]，明顯高于非糖尿病患者。T Grimmichova[5]等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組和前驅(qū)糖尿病組相較健康人組患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，與自身免疫性甲狀腺疾病相比，糖尿病更容易出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性及良性病變，如甲狀腺腫大和多結(jié)節(jié)，但需要更多的研究來(lái)探討二者之間的發(fā)病機(jī)制。

2 2 型糖尿病甲狀腺激素水平異常發(fā)病機(jī)制

2.1 免疫因素

在臨床中，已有大量研究證實(shí)1 型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)因共同的自身免疫易感性聯(lián)系密切。有報(bào)道稱，成年糖尿病患者發(fā)生甲狀腺自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加是因?yàn)槌赡晏悄虿』颊咧杏?7-30%患者發(fā)生AITD 誘發(fā)的甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]，在此同時(shí)自體免疫性因素也是T2DM的重要致病因素。有NHANESIII 研究報(bào)告了在美國(guó)糖尿病患者中TD 的患病率高于非糖尿病患者，尤其抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體(Abs)陽(yáng)性的患者更為常見[7]。蔚等[8]也報(bào)道 2型糖尿病合并 TPOAb、TGAb 陽(yáng)性率明顯高于健康者，與TPO陰性的糖尿病患者相比，TPO 陽(yáng)性的糖尿病患者發(fā)生甲狀腺功能減退的可能性高18 倍。目前認(rèn)為[9]，T2DM 患者由于處于長(zhǎng)期糖毒性狀態(tài)使機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂與中甲狀腺自身免疫抗體的高陽(yáng)性率有相關(guān)性，甚至免疫功能紊亂有可能加重糖尿病進(jìn)展甚至糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。ATID 可能通過免疫因素?fù)p害 T2DM 病人的胰島功能，這可能是T2DM 與甲狀腺疾病共同的發(fā)病機(jī)制。

2.2 氧化應(yīng)激

目前有調(diào)查發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激與免疫功能紊亂相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括糖尿病與橋本甲狀腺炎等疾病。氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是當(dāng)機(jī)體受到有害刺激時(shí)，體內(nèi)活性氮自由基(RNS)和活性氧自由基(ROS) 等高活性分子產(chǎn)生過多，超出機(jī)體內(nèi)氧化物的清除速度，打破氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致酶功能改變引起炎癥和細(xì)胞損傷，甚至可引起促炎細(xì)胞因子的釋放增加，導(dǎo)致酶功能改變引起炎癥和細(xì)胞損傷，甚至可引起促炎細(xì)胞因子的釋放增加，導(dǎo)致機(jī)體組織細(xì)胞、核酸、蛋白等生物大分子損傷。其中是誘導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)生的主要機(jī)制之一就是糖代謝紊亂，其通過葡萄糖自氧化、線粒體電子傳遞鏈、多元醇通路等途徑增加機(jī)體內(nèi)的 ROS 與 RNS 含量，其中線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)钱a(chǎn)生 ROS 的主要途徑[10]。氧化應(yīng)激會(huì)損傷胰島功能從而導(dǎo)致胰島素抵抗，其可能是發(fā)生T2DM 的發(fā)病機(jī)制之一，甚至與糖尿病多種并發(fā)癥息息相關(guān)。同時(shí)氧化應(yīng)激可導(dǎo)致甲狀腺功能激素水平異常，其主要機(jī)制可能為促進(jìn)線粒體呼吸與自由基的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)酶和非酶抗氧化劑(超氧化物歧化酶，過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶)的合成反應(yīng)從而導(dǎo)致甲狀腺激素合成異常，并且由于甲狀腺激素在合 成 過 程 中會(huì) 產(chǎn)生H2O2，而延長(zhǎng)了氧化應(yīng)激的時(shí)間使抗氧化系統(tǒng)與氧化系統(tǒng)失衡[11]，綜上可得出氧化應(yīng)激可能是糖尿病合并甲狀腺疾病的共同發(fā)病機(jī)制之一。

2.3 胰島功能與甲狀腺功能激素水平之間影響機(jī)制

有多項(xiàng)研究表明，甲狀腺功能正常的受試者血清TSH 水平與高血糖和胰島素抵抗呈正相關(guān)。TSH 可直接影響代謝參數(shù)，刺激人體組織釋放瘦素，它在肝糖原代謝中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)肝糖原的產(chǎn)生，瘦素是下丘腦-垂體-甲狀腺軸的重要內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，它可通過室旁核(PVN)調(diào)節(jié)TRH 基因表達(dá)。TSH 可在少數(shù)肝臟mRNA 水平上增加葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PECK)的表達(dá)，并且瘦素在許多糖尿病患者中升高，并可能用過活化激酶(JAK)-2/信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3 因子影響HPT 軸，從而刺激TSH 的合成。此外，TSH 減少胰島素分泌和胰腺ρ 細(xì)胞合成，從而提高血清血糖水平[12]。JUN 等研究發(fā)現(xiàn)血清TSH 與T2DM 發(fā)病率之間關(guān)系，血清TSH 每增加1mU/L, T2DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并且TSH 水平與糖化血紅蛋白水平相關(guān)[13]。有同一組作者報(bào)道稱，在對(duì)6235 病沒有2 型糖尿病的甲狀腺功能正常受試者進(jìn)行的7 年縱向研究中，TSH 和甲狀腺激素的變化，即使在正常參考值范圍內(nèi)，也是發(fā)生T2DM 的額外危險(xiǎn)因素，TSH 逐漸升高，T3和FT4 下降，提示出現(xiàn)更嚴(yán)重的甲狀腺功能減退，與發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而與性別和甲狀腺自身免疫無(wú)關(guān)[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)T3 與T2DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。T3 直接增加胰島B細(xì)胞的質(zhì)量通路并控制胰島素分泌及細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的利用[15]。也有一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)較高的TSH 水平與較低的FT4 水平與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)性增加和糖尿病進(jìn)展有關(guān)[16]男性和女性T2DM 患病率與FT3 呈負(fù)相關(guān)，與FT4 呈正相關(guān)，F(xiàn)T3/ FT4比值降低可被認(rèn)為是外周脫碘酶活性抑制的指標(biāo)，可降低基礎(chǔ)代謝率，從而解釋T2DM 的發(fā)病機(jī)制，或者由此可反映出血糖控制欠佳的糖尿病患者的低T3 綜合征[17]。甲狀腺激素對(duì)胰島B 細(xì)胞功能、糖耐量、肝糖原生成和外周葡萄糖利用均有調(diào)節(jié)作用。這些研究均證實(shí)即使在正常生理范圍內(nèi)，血清TSH 和THS也能誘發(fā)胰島素抵抗甚至糖尿病。

3 總膽紅素與二者的相關(guān)性

膽紅素是血紅蛋白等含血紅素蛋白的代謝產(chǎn)物，不僅僅代表肝臟及血液系統(tǒng)代謝情況，也是一種內(nèi)源性抗氧化劑和抗炎物質(zhì)，膽紅素作為體內(nèi)一種天然的抗氧化劑，具有抗氧化應(yīng)激作用，能清除氧自由基，減少氧化型低密度脂蛋白生成的作用[13]，這提示生理范圍內(nèi)膽紅素的波動(dòng)不僅與糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，如糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、糖尿病血管病變等[14]。由于氧化應(yīng)激可能是糖尿病與甲狀腺疾病共同的發(fā)病基礎(chǔ)，這可能提示總膽紅素水平與2 型糖尿病甲狀腺激素水平異常有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)若血清膽紅素水平過高，可影響血清甲狀腺激素水平，其機(jī)制可能為甲狀腺激素和蛋白結(jié)合力下降，高膽病理情況下使T3 向 T4 異常轉(zhuǎn)化、T4 在新陳代謝中作用增強(qiáng)分解消耗、神經(jīng)中樞應(yīng)激性加強(qiáng)使 TSH 分泌增加、負(fù)反饋調(diào)節(jié)T3、T4 分泌減少等[15]，同時(shí)甲狀腺激素可通過調(diào)節(jié)血紅素氧合酶-1和鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，從而影響膽紅素代謝[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，在排除一般情況、飲酒、肝功能、胰島素抵抗性等影響因素后，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常 T2DM 患者體內(nèi)，F(xiàn)T4 水平 與TBIL 水平呈正相關(guān)，在一般人群內(nèi)無(wú)上述表現(xiàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)FT4 對(duì) TBIL 的影響和胰島素抵抗有關(guān)[18]。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，甲狀腺激素水平異常合并糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與外周胰島素抵抗增加和血糖水平異常有關(guān)。甲狀腺功能減退癥也被發(fā)現(xiàn)與外周胰島素敏感性降低以血糖水平異常有關(guān)，其中總膽紅素水平與二者共存有相關(guān)性可能，這需要更多研究來(lái)探討其發(fā)生機(jī)制，以便于指導(dǎo)未來(lái)在2 型糖尿病患者治療過程中可以結(jié)合患者甲狀腺功能激素水平及總膽紅素水平予以患者個(gè)性化治療及預(yù)后情況。