張?jiān)?，彭愛紅，楊麗華，余啟華(湖南省第二人民醫(yī)院 湖南省臨床檢驗(yàn)中心，長沙410007)

美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)定量檢測程序統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制(statistical quality control，SQC)第4版文件C24-Ed4[1]指出，在設(shè)計(jì)室內(nèi)質(zhì)控(quality control，QC)策略時，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)認(rèn)真考慮QC規(guī)則的評價以及QC事件的頻率。以往室內(nèi)QC設(shè)計(jì)的重點(diǎn)是基于檢測系統(tǒng)在控時QC規(guī)則的功效[2]。但是檢測系統(tǒng)存在未檢出的失控情況時，或是每批檢測的患者樣本數(shù)量有較大差異時，所采用的質(zhì)控方案是否應(yīng)相同，質(zhì)控頻率是否應(yīng)作出調(diào)整，檢驗(yàn)結(jié)果是否存在對患者治療不利的風(fēng)險，這些問題卻往往被忽視[3-5]。Parvin在進(jìn)行大量的研究后，結(jié)合CLSI EP23[6]，提出一種基于MaxE(Nuf)的患者風(fēng)險模型。通過模擬分析當(dāng)前QC方案存在的風(fēng)險，計(jì)算出適合的QC頻率以及推薦使用的QC規(guī)則，并開發(fā)出配套的風(fēng)險防控軟件，但該軟件不能免費(fèi)使用。除此之外，C24-Ed4只提供了SQC的原理和定義，并沒有實(shí)用的工具來輔助實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行設(shè)計(jì)[7]。因此，大部分實(shí)驗(yàn)室受到條件限制，難以進(jìn)行基于患者風(fēng)險防控的室內(nèi)質(zhì)控設(shè)計(jì)。本研究通過使用常用的電子表格EXCEL，計(jì)算和設(shè)計(jì)風(fēng)險模型中的E(Nuf)和批長度等參數(shù)，并繪制示意圖，在一定程度上幫助實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基于患者風(fēng)險防控的定量檢測室內(nèi)QC設(shè)計(jì)。

1 MaxE(Nuf)的患者風(fēng)險模型

在連續(xù)檢測模式下，與患者樣本一起定期檢測質(zhì)控品，若當(dāng)前QC結(jié)果可接受，則假定從上次可接受的QC事件起到當(dāng)前QC事件之間，檢測的患者樣本結(jié)果可能是可接受的，報(bào)告可發(fā)出；若當(dāng)前QC被拒絕，則此期間的報(bào)告不能被發(fā)出。這種類型的QC方式被稱為“括號式 QC”[1]。

如圖1所示[8]，每個垂線代表被檢測的患者樣本，每個菱形代表常規(guī)安排的QC事件，紅色菱形表示QC結(jié)果被拒絕，綠色菱形表示QC結(jié)果可接受，紅星代表在出現(xiàn)未檢出失控狀態(tài)下產(chǎn)生的超出質(zhì)量要求的不可靠患者結(jié)果數(shù)量較在控時產(chǎn)生的超出質(zhì)量要求的不可靠患者結(jié)果數(shù)量的增加值E(Nu)，下文簡稱“不可靠患者結(jié)果數(shù)量”。在最后成功的QC評價后(圖中第2次QC事件)，到第3次QC事件期間，發(fā)生了失控誤差情況，在這期間的任何樣本處均有同等的發(fā)生失控情況的可能性，所以平均將有50%的患者樣本會受到失控狀態(tài)的影響[9]。在存在失控狀態(tài)后，經(jīng)歷了2次QC事件，但未被QC規(guī)則檢出，在此期間的患者報(bào)告已發(fā)出，已發(fā)出的不可靠患者結(jié)果數(shù)量為E(Nuf)。之后經(jīng)歷了第3次QC事件，失控狀態(tài)終于被檢出。鑒于括號式QC方式，自上次在控QC事件到本次QC拒絕事件之間的患者報(bào)告未發(fā)出，實(shí)驗(yàn)室啟動失控分析，糾正失控狀態(tài)，然后重新檢測此期間的樣本，此期間未報(bào)告的或可糾正的不可靠患者結(jié)果數(shù)量為E(Nuc)。關(guān)注患者風(fēng)險的QC策略應(yīng)被設(shè)計(jì)為，控制在檢出失控誤差狀態(tài)前已發(fā)出的不可靠患者結(jié)果的數(shù)量，考慮將最大的E(Nuf)數(shù)量MaxE(Nuf)控制在1以下[10]。

圖1 存在失控誤差情況下不可靠患者結(jié)果示意圖[8]

2 電子表格EXCEL在設(shè)計(jì)基于患者風(fēng)險的質(zhì)控策略中的實(shí)際應(yīng)用

根據(jù)Parvin的研究，計(jì)算E(Nuf)需要參考檢測系統(tǒng)的性能、采用的QC規(guī)則、檢測項(xiàng)目的質(zhì)量要求、計(jì)劃的QC之間患者樣本的預(yù)期數(shù)量等參數(shù)。計(jì)算公式為[10]:

E(Nuf)=ΔPE×{(ARLed-1)×E(NB)-(1-P1)×[E(NB)-E(N0)]} (公式1)

ΔPE為檢測結(jié)果超過質(zhì)量要求(以允許總誤差TEa表示)范圍概率的增加值，等于失控狀態(tài)時結(jié)果超過TEa的概率減去在控狀態(tài)時超過TEa的概率。P1為發(fā)生失控誤差后質(zhì)控規(guī)則的誤差檢出概率。ARLed為檢測失控情況所需的平均質(zhì)控次數(shù)，等于P1的倒數(shù)。E(NB)為計(jì)劃的QC之間患者樣本的預(yù)期數(shù)量(批長度)。E(N0)為在發(fā)生失控誤差狀態(tài)后和下一個QC事件之間的平均樣本數(shù)，且E(N0)=1/2E(NB)。根據(jù)圖1所示，上述公式可以簡化為：

E(Nuf)=E(Nu)-E(Nuc) (公式2)

其中，E(Nu)等于ΔPE乘以存在失控誤差狀態(tài)期間檢測的所有預(yù)期患者樣本數(shù)，該樣本數(shù)可以分為2部分：在發(fā)生失控誤差狀態(tài)后和下一個QC事件之間的樣本數(shù)E(N0)，以及從發(fā)生失控誤差狀態(tài)之后的第1次QC事件到QC被拒絕期間的樣本數(shù)(ARLed-1)×E(NB)，見圖2。因此，E(Nu)計(jì)算公式為：

E(Nu)=ΔPE×[E(N0)+(ARLed-1)×E(NB)] (公式3)

圖2 存在失控誤差狀態(tài)期間檢測的患者樣本示意圖

E(Nuc)等于ΔPE乘以在QC被拒絕時被保留但尚未報(bào)告的預(yù)期患者結(jié)果數(shù)，該數(shù)量取決于在失控誤差狀態(tài)發(fā)生后的第1個QC事件時QC規(guī)則的誤差檢出概率P1。發(fā)生的誤差越大，P1越接近1，檢測到失控情況所需的平均QC次數(shù)越少，此時該預(yù)期患者結(jié)果數(shù)越接近E(N0)，見圖3；發(fā)生的誤差越小，P1越接近質(zhì)控規(guī)則的假失控概率Pfr，檢測到失控情況所需的平均QC次數(shù)越多，此時該預(yù)期患者結(jié)果數(shù)越接近E(NB)，見圖4。因此，該預(yù)期患者結(jié)果數(shù)計(jì)算公式為P1×E(N0)+(1-P1)×E(NB)。綜上，E(Nuc)計(jì)算公式為：

E(Nuc)=ΔPE×[P1×E(N0)+(1-P1)×E(NB)](公式4)

圖3 存在極大失控誤差狀態(tài)時E(Nuc)示意圖

圖4 存在極小失控誤差狀態(tài)時E(Nuc)示意圖

綜合公式2、3、4，可得出公式1。在進(jìn)行計(jì)算之前，需對當(dāng)前檢測系統(tǒng)性能進(jìn)行評價，并選擇合適的質(zhì)量要求[11]。以單規(guī)則為例，計(jì)算E(Nuf)所需相關(guān)的參數(shù)、英文簡稱、計(jì)算公式、EXCEL函數(shù)見表1。

表1 利用EXCEL計(jì)算E(Nuf)所需參數(shù)及公式

以實(shí)驗(yàn)室A清蛋白項(xiàng)目為例，采用2個濃度水平質(zhì)控物，質(zhì)控規(guī)則為13s，TEa為6%，Bias為0，CV為1.5%，計(jì)劃的QC之間患者樣本數(shù)量(批長度)E(NB)為120。參照表1的計(jì)算公式，在第4列“/”輸入上述對應(yīng)的參數(shù)，在SE(%)處按一定間隔輸入不同的系統(tǒng)誤差大小(本例從-10% 至10%，間隔1%)，計(jì)算出相應(yīng)結(jié)果，可以繪制不同誤差狀態(tài)下檢測出失控情況所需的平均質(zhì)控次數(shù)E(QCE)與不可靠結(jié)果數(shù)占比(UnR%)示意圖(圖5)、E(Nuf)與E(Nuc)示意圖(圖6)。圖5藍(lán)色曲線代表E(QCE)，參照左側(cè)縱坐標(biāo)；紅色曲線代表UnR%，參照右側(cè)縱坐標(biāo)。當(dāng)沒有發(fā)生系統(tǒng)誤差時，所需要的E(QCE)最多，此時UnR%約等于0；隨著發(fā)生系統(tǒng)誤差的增大，E(QCE)大幅減小直至為1，但UnR%逐漸增大，趨向100%。圖6綠色曲線代表E(Nuf)，參照左側(cè)縱坐標(biāo)；紫色曲線代表E(Nuc)，參照右側(cè)縱坐標(biāo)。當(dāng)沒有發(fā)生系統(tǒng)誤差時，二者均接近于0，隨著系統(tǒng)誤差的增大，E(Nuf)由最初的逐漸上升，到一定數(shù)量后，也就是達(dá)到MaxE(Nuf)后，開始逐漸下降，最終又接近于0，可見E(Nuf)在發(fā)生很小或很大的系統(tǒng)誤差時都會很??；而E(Nuc)曲線與圖5中UnR%類似，隨著發(fā)生系統(tǒng)誤差的增大，E(Nuc)由0逐漸增大，直到達(dá)到最大值E(N0)。

圖5 不同誤差狀態(tài)下E(QCE)與(UnR%)示意圖

圖6 不同誤差狀態(tài)下E(Nuf)與E(Nuc)示意圖

CLSI C24-Ed4中明確了實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)控的目標(biāo)，即降低與錯誤結(jié)果有關(guān)的患者的危害風(fēng)險。按該項(xiàng)目當(dāng)前的質(zhì)控方案，若發(fā)生較小的系統(tǒng)誤差，如SE=3%時，平均需要3.4次質(zhì)控才能檢出誤差狀態(tài)(見表2)，平均將發(fā)出5.6份不可靠報(bào)告，2.3份可糾正的不可靠報(bào)告。若發(fā)生較大的系統(tǒng)誤差，如SE=10%時，則只需1次質(zhì)控即可檢出誤差狀態(tài)，鑒于括號式QC方式，未發(fā)出的60份不可靠報(bào)告均可糾正，因此發(fā)出錯誤報(bào)告的數(shù)量為0。由此可見，較小的失控狀態(tài)難以檢出，可能會持續(xù)很長的時間，發(fā)出不可靠報(bào)告的風(fēng)險更大。通過計(jì)算，當(dāng)前方案MaxE(Nuf)達(dá)到了5.72，為了降低患者風(fēng)險，將MaxE(Nuf)控制在1以下，需調(diào)整原有的質(zhì)控方案?？梢酝ㄟ^調(diào)整質(zhì)控規(guī)則或批長度來減小MaxE(Nuf)。因?qū)嶒?yàn)室A項(xiàng)目西格瑪值較低，需采用更嚴(yán)格的質(zhì)控規(guī)則或更小的批長度。新的方案一縮小了質(zhì)控限并減小了批長度，方案二則增加一次QC運(yùn)行次數(shù)并減小了批長度，兩種新方案均可將MaxE(Nuf)控制在1以下(圖7)。

圖7 實(shí)驗(yàn)室A清蛋白3種質(zhì)控方案E(Nuf)示意圖

表2中實(shí)驗(yàn)室B磷酸根離子項(xiàng)目具有較高的西格瑪值，盡管在發(fā)生4%的系統(tǒng)誤差時，需要2.6次質(zhì)控才能檢出誤差狀態(tài)，但E(Nuf)只有0.1。當(dāng)前方案的MaxE(Nuf)為0.24，風(fēng)險程度很低。因此，可以通過采用更寬松的質(zhì)控規(guī)則或更大的批長度來進(jìn)行設(shè)計(jì)。方案一增大了批長度，方案二則放寬了質(zhì)控限，2種新方案MaxE(Nuf)均在較低水平(圖8)。

表2 利用EXCEL結(jié)合MaxE(Nuf)的個性化質(zhì)控方案示例

圖8 實(shí)驗(yàn)室B磷酸根離子3種質(zhì)控方案E(Nuf)示意圖

在經(jīng)過重新設(shè)計(jì)后，不管發(fā)生何種程度的系統(tǒng)誤差，均可保證E(Nuf)小于1。對于中低西格瑪水平的檢測程序，更嚴(yán)格的質(zhì)控規(guī)則和更頻繁的質(zhì)控活動將增加實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控成本，但減少了重復(fù)患者樣本測量的時間和成本，以及發(fā)布更正報(bào)告和危害的風(fēng)險[1]。對于高西格瑪值的檢測程序，放寬質(zhì)控限或適當(dāng)增大批長度，則可減低質(zhì)控成本。此外，MaxE(Nuf)值除通過改變QC策略來降低外，降低檢測系統(tǒng)的不精密度或選擇一個寬松的質(zhì)量要求也是另一種可行的方式[8]。

3 小結(jié)

CNAS-CL02《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則》[12]指出：應(yīng)定期檢驗(yàn)質(zhì)控物且檢驗(yàn)頻率應(yīng)基于檢驗(yàn)程序的穩(wěn)定性和錯誤結(jié)果對患者危害的風(fēng)險而確定?；贛axE(Nuf)的患者風(fēng)險模型可以定量地將實(shí)驗(yàn)室的SQC策略(質(zhì)控物個數(shù)、質(zhì)控規(guī)則、質(zhì)控頻率)和在發(fā)生失控狀態(tài)時報(bào)告的不可靠患者結(jié)果預(yù)期數(shù)關(guān)聯(lián)起來。這些定量方式牽涉到許多參數(shù)，需要大量的數(shù)學(xué)計(jì)算，靠手工不易完成。電子表格具有簡單方便易獲取的特點(diǎn)，在編輯好函數(shù)后，只需更改相關(guān)的變量數(shù)據(jù)，即可進(jìn)行基于患者風(fēng)險的質(zhì)控方案個性化設(shè)計(jì)，尤其是在設(shè)計(jì)單規(guī)則方案時非常方便[13]，在設(shè)計(jì)多規(guī)則方案時，參數(shù)P1和Pfr則需要更加復(fù)雜的計(jì)算函數(shù)。在Parvin的研究中，患者風(fēng)險還需考慮檢測系統(tǒng)發(fā)生失控的頻率，失控事件之間檢測的樣本個數(shù)以及報(bào)告錯誤的結(jié)果將導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療決策或?qū)е禄颊邆Φ目赡苄訹14]。將這些與患者風(fēng)險相關(guān)的參數(shù)納入到患者風(fēng)險模型中來設(shè)計(jì)SQC策略更為完善。