馬翔 馬佳樂 張珊珊

2015年至2018年，肺癌連續(xù)4年位居我國(guó)發(fā)病率和死亡率第一[1]。2018年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)一項(xiàng)目顯示，在世界所有癌癥患者中，肺癌患者的總數(shù)占到1/8[2]。肺癌的病因與多種因素有關(guān)，包括遺傳、職業(yè)環(huán)境接觸、吸煙及大氣污染等。雖然可以通過手術(shù)、放化療、介入、靶向、中醫(yī)等方式治療，但預(yù)后仍較差，死亡率仍然很高，因此，需要探索更為精準(zhǔn)的分子靶向治療[3]。細(xì)胞自噬是細(xì)胞內(nèi)的一種降解途徑，可以參與細(xì)胞的代謝、免疫，維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[4]。近年來，多項(xiàng)研究表明，細(xì)胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了非常重要的作用，細(xì)胞自噬激活可清除變形、錯(cuò)誤折疊的蛋白，維持穩(wěn)定的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，抑制肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡[5]；而且，自噬機(jī)制對(duì)癌細(xì)胞具有保護(hù)作用，使癌細(xì)胞具有在缺氧、饑餓環(huán)境中獲取營(yíng)養(yǎng)的能力[6]。因此，細(xì)胞自噬機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞具有雙向作用，適當(dāng)?shù)恼{(diào)控自噬，以發(fā)揮抗腫瘤作用，對(duì)癌癥的治療具有重要意義?，F(xiàn)階段，中醫(yī)藥干預(yù)肺癌細(xì)胞自噬的研究日益增多，現(xiàn)將相關(guān)研究做一綜述，為后續(xù)中醫(yī)藥防治肺癌的研究提供一定參考。

1 中醫(yī)藥對(duì)肺癌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白的研究

1.1 ATG8/LC3

LC3是研究最早的ATG8同源蛋白質(zhì)，包括LC3A、LC3B、LC3B2及LC3C[7]。LC3在半胱氨酸蛋白酶 Atg4的作用下暴露出甘氨酸(glycine，Gly)殘基形成LC3-Ⅰ，接著被E1泛素活化酶ATG7激活，與脂分子磷脂酰乙醇胺結(jié)合形成為L(zhǎng)C3-II[8]。作為公認(rèn)的自噬的標(biāo)記基因，LC3-Ⅱ可以反映細(xì)胞中自噬水平的強(qiáng)弱，且在肺癌患者中的LC3B表達(dá)明顯下降[9]。

周曉芳等[10]發(fā)現(xiàn)，苦參堿可上調(diào)LC3-Ⅱ的表達(dá)，促進(jìn)自噬體形成，進(jìn)而抑制肺癌A549細(xì)胞。鄭心等[11]發(fā)現(xiàn)，肺抑瘤膏能明顯抑制EGFR野生型Lewis 肺癌小鼠模型移植瘤的生長(zhǎng)，增加自噬標(biāo)志蛋白LC3表達(dá)。王林等[12]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可提高A549肺癌細(xì)胞中LC3-II的表達(dá)，增加癌細(xì)胞中自噬溶酶體的數(shù)量，其影響與黃芩苷濃度呈正相關(guān)。王程燕等[13]發(fā)現(xiàn)，芪冬寧方可提高肺癌A549、NCI-H460細(xì)胞的LC3B，并降低自噬相關(guān)蛋白p62水平，與藥物濃度呈依賴性關(guān)系。

1.2 p62

選擇性自噬受體蛋白p62是泛素化蛋白和自噬體之間的樞紐，可對(duì)底物進(jìn)行選擇性識(shí)別、運(yùn)輸[14]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白被泛素化時(shí)，p62可與這些泛素化蛋白及LC3-II結(jié)合，然后運(yùn)往自噬體進(jìn)行降解[15]。在自噬發(fā)生時(shí)，P62蛋白在細(xì)胞內(nèi)被利用，其表達(dá)降低，與自噬呈負(fù)相關(guān)。研究顯示，在肺癌患者中P62蛋白的表達(dá)出現(xiàn)累積[12]。

溫文浩等[16]報(bào)道了丹參酮TIIA可上調(diào)LC3-Ⅱ，抑制p62，誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞發(fā)生自噬。張?jiān)普涞萚17]研究發(fā)現(xiàn)，在A549肺癌細(xì)胞加入白藜蘆醇50 μmol/L處理后可形成較多的自噬體，p62蛋白水平下調(diào)，LC3Ⅱ/Ⅰ上調(diào)，此外，白藜蘆醇可使凋亡相關(guān)蛋白水平提高，表明白藜蘆醇可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及凋亡。邵鑫等[18]將不同濃度的苯甲酰烏頭原堿處理肺癌A549細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，p62 mRNA和蛋白下降、LC3 mRNA上調(diào)，改變程度與苯甲酰烏頭原堿的濃度密切相關(guān)，且調(diào)控凋亡蛋白的表達(dá)，呈濃度依賴性。陳姝瑾等[19]發(fā)現(xiàn)，熊果酸可降低p62蛋白水平，提高LC3Ⅱ/Ⅰ比值，促進(jìn)癌細(xì)胞自噬，隨著濃度升高，熊果酸對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制作用也相應(yīng)增強(qiáng)。龐歆橋等[20]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷具有下調(diào)P62、上調(diào)LC3I/LC3II比值的作用，聯(lián)合貝伐單抗可增強(qiáng)抗肺癌細(xì)胞的作用。

1.3 ATG5-ATG12

ATG5是最常見的促表達(dá)變化的自噬因子。ATG5-ATG12復(fù)合物可與ATG16L1結(jié)合形成新的復(fù)合物，通過特異性的方式促進(jìn)脂質(zhì)和蛋白結(jié)合[21]。在自噬發(fā)生時(shí), 分離膜外側(cè)的ATG5-ATG12-ATG16L復(fù)合物可以提供位點(diǎn)給ATG8/LC3[22]。研究表明，對(duì)ATG5進(jìn)行干預(yù)可影響肺癌 A549 細(xì)胞的自噬水平[23]。

王碩等[24]研究發(fā)現(xiàn)，中劑量香草扶正合劑顯著上調(diào)ATG5、LC3B、Beclin1 mRNA和蛋白的表達(dá)水平，提高小鼠的體質(zhì)量，且較化療組更明顯，提示香草扶正合劑具有較強(qiáng)的抗肺癌作用，與誘導(dǎo)細(xì)胞自噬有一定關(guān)系。程建超等[25]通過應(yīng)用芪玉三龍湯干預(yù)肺癌移植瘤小鼠發(fā)現(xiàn)，芪玉三龍湯可使ATG5蛋白表達(dá)升高，促進(jìn)ATG5 mRNA轉(zhuǎn)錄，阻礙小鼠肺部腫瘤的生長(zhǎng)。羅敏等[26]報(bào)道了熊果酸促進(jìn)PC9肺癌細(xì)胞中ATG5、LC3-Ⅱ表達(dá)及癌細(xì)胞中自噬泡形成，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而抑制癌細(xì)胞增殖。

1.4 ATG6/Beclin-1

ATG6的同系物Beclin-1可通過進(jìn)化保守區(qū)(ECD)與Ⅲ型P13K形成復(fù)合物，調(diào)動(dòng)相關(guān)蛋白質(zhì)參與自噬，并對(duì)其它ATG的定位發(fā)揮引導(dǎo)作用[27]。根據(jù)不同分子的作用，Beclin1-PI3K-ATG14復(fù)合體對(duì)自噬會(huì)起到誘導(dǎo)或抑制雙向影響；而Beclin1-PI3K-UVRAG復(fù)合體則有助于自噬體成熟[28]。

WANG等[29]報(bào)道了銀杏內(nèi)酯B介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞自噬依賴于Beclin-1蛋白的表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬可抑制NLRP3炎性小體，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。盧政霞等[30]研究證實(shí)，土槿皮乙酸作用可提高肺癌A146細(xì)胞中Beclin-1的水平，促進(jìn)LC3從Ⅰ型轉(zhuǎn)化為Ⅱ型，阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。張剛等[31]發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌A546細(xì)胞株內(nèi)加入左旋一葉萩堿處理后，肺癌細(xì)胞Beclin-1 mRNA水平提升，且與藥物濃度成正相關(guān)。袁嘉瑞等[32]發(fā)現(xiàn)，將麥冬醇提物可使A549肺癌細(xì)胞的Beclin-1 mRNA水平升高，促進(jìn)自噬體形成。龐晨等[33]等研究表明，高、中劑量的鮮鐵皮石斛可使肺腺癌裸鼠移植瘤中的Beclin-1 mRNA表達(dá)增高，以抑制腫瘤生長(zhǎng)。趙楠等[34]發(fā)現(xiàn)，中藥提取物雷公藤紅素可提高肺癌細(xì)胞中LC3B、Beclin 1 mRNA和蛋白表達(dá)，通過自噬以抑制肺癌細(xì)胞的增殖及侵襲。

在自噬體形成過程中，LC3、p62、Beclin-1、ATG5等發(fā)揮著重要作用，它們是肺癌診斷、精準(zhǔn)治療的新型標(biāo)志物。以自噬相關(guān)基因、蛋白為靶點(diǎn)，對(duì)中醫(yī)藥抗腫瘤新藥的研制具有重要意義。目前，中醫(yī)藥相關(guān)研究多集中于LC3、p62、Beclin-1等自噬蛋白，且大多為中藥活性成分，對(duì)ATG5-ATG12及Unc-51樣自噬激活激酶1等自噬相關(guān)蛋白缺乏中醫(yī)藥全面、深入的研究。中醫(yī)藥對(duì)自噬基因干預(yù)方向的研究仍相對(duì)薄弱，肺癌的形成及治療機(jī)制尚未完全闡明，還需繼續(xù)探索和不斷驗(yàn)證。

2 中醫(yī)藥對(duì)肺癌細(xì)胞自噬相關(guān)信號(hào)通路的研究

2.1 磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphninositide3-kinase/protein kinase B/the mammalianta target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR)信號(hào)通路

細(xì)胞自噬與PI3K/Akt/mTOR通路密切相關(guān)，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，在PI3K與Akt的作用下，mTOR被激活，形成mTORC1復(fù)合體，阻礙ULK1激活，使自噬受阻[35]；在營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)，mTORC1受到抑制，下調(diào)了mTORC1復(fù)合體的形成，激活ULK1，促進(jìn)細(xì)胞自噬[36]。此外，AKT還可與Beclin-1結(jié)合誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬[37]。

陳春苗等[38]發(fā)現(xiàn)，低濃度的白藜蘆醇與順鉑聯(lián)用比單用順鉑可更明顯下調(diào)肺癌細(xì)胞中 PI3K、AKT、mTOR、p62的蛋白表達(dá)，上調(diào)LC3-II、Caspase3、Bax，提高自噬小體的數(shù)量，表明白藜蘆醇聯(lián)合順鉑可負(fù)向調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞調(diào)亡與自噬。而王雪林等[39]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可降低PI3K、LC3B，上調(diào)Akt、p62水平，使肺癌細(xì)胞自噬體減少，抑制自噬，使肺癌細(xì)胞處于缺氧環(huán)境，阻斷其生長(zhǎng)。周立江等[40]發(fā)現(xiàn)，肺積寧方可上調(diào)肺癌細(xì)胞Beclin-1、Atg5、LC3B-Ⅱ蛋白的表達(dá)，下調(diào) mTOR、AKT、p-AKT蛋白水平，增加自噬小體的數(shù)量，誘導(dǎo)自噬以發(fā)揮抗癌作用。楊佩穎等[41]證實(shí)了在耐藥細(xì)胞株中消巖湯可以下調(diào) AKT1 和 mTOR 基因的表達(dá)，進(jìn)而干預(yù)AkT/mTOR通路抑制肺癌細(xì)胞的增殖。孟東雪等[42]發(fā)現(xiàn)高濃度扶正抑瘤湯處理A549肺癌細(xì)胞后，可下調(diào)p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR的表達(dá)，上調(diào)Beclin-1、LC3蛋白，促進(jìn)肺癌細(xì)胞中自噬溶酶體形成，抑制肺癌細(xì)胞增殖，同時(shí)扶正抑瘤湯也可提高A549肺癌細(xì)胞的凋亡率。

PI3K/Akt/mTOR是經(jīng)典的信號(hào)通路之一，多項(xiàng)研究均已證實(shí)中醫(yī)藥在干預(yù)PI3K/Akt/mTOR通路誘導(dǎo)自噬中的作用。miRNA可調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而影響細(xì)胞自噬，中醫(yī)藥是否通過影響miRNA表達(dá)，調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路與自噬的發(fā)生，需要進(jìn)一步深入研究。

2.2 p53蛋白/磷酸腺苷蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(p53/AMP-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin，p53/AMPK/mTOR)信號(hào)通路

p53是細(xì)胞自噬重要的調(diào)控因子，p53可誘導(dǎo)Sestrin1/2與AMPK的Thr172發(fā)生磷酸化或激活β1、β2 亞基，然后激活A(yù)MPK[43]。活化后的AMPK可磷酸化TOR1調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白，降低mTORC1活性，或直接磷酸化ULK1，從而干預(yù)細(xì)胞自噬[44]。

LI等[45]研究證實(shí)，參皂苷代謝產(chǎn)物K可激活A(yù)MPK-mTOR和JNK信號(hào)通路，上調(diào)LC3II和Beclin-1表達(dá)，抑制p62表達(dá)水平，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞自噬。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的研究表明，參皂苷代謝產(chǎn)物K可在一定程度上解除AMPK抑制劑、JNK抑制劑對(duì)肺癌細(xì)胞自噬的抑制作用。KIM等[46]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃芩處理后非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H358、H2087中，AMPK、P70-S6激酶的磷酸化水平升高，下游靶點(diǎn)S6K也被激活，LC3Ⅱ/Ⅰ表達(dá)也相應(yīng)提高。而當(dāng)抑制AMPK磷酸化時(shí)，黃芩的凋亡作用被抵消，提示黃芩誘導(dǎo)的自噬依賴于AMPK通路的激活。彭鵬等[47]發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅰ與AMPK有著很強(qiáng)的親和力，可抑制蛋白酶對(duì)AMPK蛋白的分解，重樓皂苷Ⅰ通過激活 AMPK/mTOR 通路，提高AMPK蛋白磷酸化，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌(PC9、H460)自噬，起到抑制肺癌作用。文蘭香等[48]研究表明，中藥黃酮類槲皮素可活化AMPK/mTOR通路，調(diào)控p-AMPK/AMPK、p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K表達(dá)，上調(diào)LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白，而槲皮素聯(lián)合AMPK抑制劑則降低AMPK磷酸化，下調(diào)LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白，提示肺癌細(xì)胞自噬體形成與AMPK/mTOR通路的激活密切相關(guān)。

基于上述自噬相關(guān)信號(hào)通路的研究可見，mTOR是涉及較多的作用因子，對(duì)自噬具有負(fù)性調(diào)控作用。中醫(yī)藥抑制肺癌的相關(guān)研究可以mTOR為切入點(diǎn)，通過影響mTOR，調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)自噬，為新藥創(chuàng)制提供思路。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路

在MAPK通路中，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular-signal regulated kinase，ERK)通路等可被RAS等磷酸化激活，進(jìn)而參與細(xì)胞增殖、癌變等[49]。MAPK信號(hào)通路位于活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的下游，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬中起重要作用[50]。

FAN等[51]報(bào)道了鴉膽子素D可上調(diào)肺癌細(xì)胞p-ERK、p-JNK表達(dá)，激活MAPK信號(hào)通路，從而提高ROS的水平，提高LC3-II/LC3-I比值，下調(diào)p62表達(dá)，促進(jìn)自噬小體的形成。而經(jīng)ROS清除劑預(yù)處理后，鴉膽子素D誘導(dǎo)自噬的作用則被抑制。SHEN等[52]研究證實(shí)，蘆薈大黃素通過激活MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，引發(fā)細(xì)胞凋亡，降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞存活率，而與上述鴉膽子素D相同，蘆薈大黃素誘導(dǎo)的自噬為ROS依賴型，可被ROS清除劑NAC抑制。張雪琴等[53]報(bào)道了迭鞘石斛乙醚提取物可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞中RAS相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖。王偉等[54]人通過研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可上調(diào) p-ERK/ERK 蛋白和LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)，通過影響ERK蛋白磷酸化可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，ERK屬于MAPK家族，因此該團(tuán)隊(duì)推測(cè)雷公藤甲素誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬與MAPK通路相關(guān)。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬對(duì)肺癌細(xì)胞起保護(hù)作用。WANG等[55]用不同濃度的白藜蘆醇對(duì)肺癌A549和H1299細(xì)胞進(jìn)行處理發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可上調(diào)Beclin-1、LC3 II/I表達(dá)，誘導(dǎo)自噬，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可抑制自噬，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，提示白藜蘆醇誘導(dǎo)的自噬可能對(duì)肺癌細(xì)胞起保護(hù)作用，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可抑制p38-MAPK通路激活，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

信號(hào)通路是細(xì)胞外信號(hào)分子向內(nèi)傳遞的途徑，多種信號(hào)通路之間相互影響，并非單一發(fā)揮作用，在對(duì)信號(hào)通路的影響上，中藥有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮作用，中醫(yī)藥干預(yù)自噬相關(guān)信號(hào)通路的研究將是今后的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)階段基于自噬相關(guān)信號(hào)通路的研究多集中在中草藥主要活性成分，而中醫(yī)藥復(fù)方、中醫(yī)外治等相關(guān)研究較少，深入研究中醫(yī)藥經(jīng)典方劑及外治法通過調(diào)控自噬相關(guān)通路，影響肺癌細(xì)胞增殖、侵襲，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

3 中醫(yī)藥對(duì)線粒體自噬的研究

當(dāng)細(xì)胞耗氧量增多，線粒體氧化磷酸化會(huì)被抑制，導(dǎo)致ROS累積。過量的ROS通過改變線粒體膜電位，激活天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[56]。此外，ROS可抑制三羧酸循環(huán)，使ATP生產(chǎn)減少，影響糖酵解代謝[57]。線粒體自噬可通過選擇性自噬降解受損及多余的線粒體，減少ROS積累，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，若線粒體自噬受阻，會(huì)使ROS不斷累積，使糖酵解代謝產(chǎn)生過量乳酸，影響機(jī)體代謝[58]。PTEN激酶1(PTEN-induced kinase 1，PINK1)/E3泛素連接酶Parkin信號(hào)通路是介導(dǎo)線粒體吞噬最典型的途徑。

線粒體蛋白抑制素PHB/PHB2可與LC3相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體自噬，閆雨廷等[63]創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)了蘿卜硫素可下調(diào)人非小細(xì)胞肺癌SK-1細(xì)胞的PHB水平，抑制自噬體與溶酶體結(jié)合，進(jìn)而抑制線粒體自噬。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)蘿卜硫素可通過破壞微管平衡，以抑制線粒體自噬。

除PINK1/parkin 介導(dǎo)的泛素依賴性線粒體自噬，還有直接與LC3結(jié)合的非泛素依賴性線粒體自噬?，F(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的有非泛素依賴性自噬受體主要有BNIP3、FUNDC1、NIX、BCL2L13等。中醫(yī)藥通過PINK1/parkin通路影響線粒體自噬的相關(guān)研究較多，而對(duì)上述非泛素依賴性自噬受體及線粒體自噬適配體NDP52、OPTN的研究則尚無報(bào)道。

4 中醫(yī)藥對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的研究

肺癌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)可誘導(dǎo)自噬從而清除受損及多余細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)免疫功能[64]，而持續(xù)過激的ERS則可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。Perk/IRE1/c-ATF6是干預(yù)ERS的主要信號(hào)通路，p-Perk 可下調(diào)ERS的水平，抑制細(xì)胞凋亡[65]。

汪超等[66]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮素可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白 CHOP、 Caspase4、 Bip、 pJNK 及感受器蛋白 p-Perk、 IRE1 和 c-ATF6 表達(dá)水平上調(diào)。另有研究表明，丹參二萜醌可顯著上調(diào)IRE1α、Bip、TRAF2表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的ERS，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[67]。X盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein 1，XBP1)具有影響脂質(zhì)代謝，抑制免疫細(xì)胞的作用，在肺癌患者中，XBP1蛋白的表達(dá)明顯增多[68]。楊冰等[69]發(fā)現(xiàn)，黃芪黃酮可顯著下調(diào)肺癌細(xì)胞中XBP1及IRE1的表達(dá)，表明黃芪黃酮抗癌功效可能與其調(diào)控XBP1介導(dǎo)的 ERS相關(guān)。

5 結(jié)語與展望

中醫(yī)藥是祖國(guó)傳統(tǒng)文化的結(jié)晶，可通過多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)肺癌細(xì)胞的自噬，抑制肺癌細(xì)胞的增殖，對(duì)于臨床肺癌患者的治療具有重要意義。雖然現(xiàn)階段中藥對(duì)肺癌細(xì)胞自噬的影響的研究越來越多，但仍然存在著一些問題：(1)肺癌的病因尚未完全闡明，多種基因、多種信號(hào)通路都可產(chǎn)生影響，給研究帶來困難；(2)目前自噬與肺癌細(xì)胞的相關(guān)研究，主要為體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，這是因?yàn)樽允审w在體內(nèi)研究需要持續(xù)監(jiān)測(cè)，后續(xù)的研究方案應(yīng)突破這種局限性，注重在肺癌體內(nèi)模型中分析自噬的作用，得到更為可靠的結(jié)論；(3)中醫(yī)藥多集中于對(duì)PI3K/Akt/mTOR、p53/AMPK/mTOR、MAPK等熱點(diǎn)通路的研究，對(duì)其他信號(hào)通路的尚需深入、系統(tǒng)地研究；(4)中醫(yī)藥對(duì)于線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的研究較少，且多以中草藥單體成分為主；(5)中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)作用的特性，中藥成分較復(fù)雜，難以控制單一變量，而且中醫(yī)辨證理論難以與細(xì)胞自噬機(jī)制相結(jié)合，這都給研究帶來挑戰(zhàn)；(6)非編碼RNA對(duì)自噬及肺癌細(xì)胞的影響已被證實(shí)[70]，中藥可通過調(diào)控LncRNA、miRNA以影響細(xì)胞自噬。后續(xù)會(huì)以“LncRNA/miRNAs—自噬相關(guān)信號(hào)通路—自噬相關(guān)蛋白”為研究點(diǎn)，未來進(jìn)行更為深入、系統(tǒng)的生物分子學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，注重細(xì)胞自噬的體內(nèi)模型研究設(shè)計(jì)，以開拓中醫(yī)藥治療肺癌的應(yīng)用前景。