謝文博 李琳

隨著社會(huì)老齡化的出現(xiàn)，心血管疾病發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢(shì)，也逐漸成為了全世界關(guān)注的主要健康問(wèn)題之一，高血壓病是心血管疾病中死亡率最高的疾病。流行病學(xué)研究表明，高血壓的水平與致命性和非致命性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[1,2]。高血壓的發(fā)生是內(nèi)、外源性因素交互作用的結(jié)果。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，高血壓不僅是一種血流動(dòng)力學(xué)紊亂，而且是一種非常復(fù)雜的疾病，涉及包括G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)和炎癥的改變、免疫系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的基因位點(diǎn)、代謝途徑、脂肪分布異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活動(dòng)和腸道微生物區(qū)系等多個(gè)方面。研究表明，伴有血壓晝夜節(jié)律異常的高血壓患者可能有更高的靶器官損害傾向[3-5]。那么，在眾多的血壓測(cè)量方法中，哪種血壓監(jiān)測(cè)更能反映患者血壓的真實(shí)水平，近年多個(gè)國(guó)家和地區(qū)已將24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)作為評(píng)估患者血壓水平的測(cè)量工具，寫(xiě)入相關(guān)的高血壓指南中。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于它能夠真實(shí)反映各監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)血壓的情況，明確顯示出高血壓患者血壓變化特征和晝夜節(jié)律情況，并能監(jiān)測(cè)出隱匿性高血壓及白大衣性高血壓等，依據(jù)相關(guān)結(jié)果有效控制血壓水平、改善高血壓患者血壓晝夜節(jié)律，對(duì)高血壓患者的病情控制/靶器官的損害及預(yù)后有重要影響。血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)過(guò)程非常復(fù)雜，異常血壓晝夜節(jié)律的形成機(jī)制尚未闡明。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)、白介素-6(IL-6)、25-羥維生素D(25(OH)VD)參與血壓調(diào)節(jié)的多個(gè)過(guò)程，但異常的血壓晝夜節(jié)律是否伴隨有上述因子的變化，上述因子是否參與血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，筆者所見(jiàn)報(bào)道較少，本研究探討T3、T4、IL-6、25(OH)VD與青海地區(qū)原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的關(guān)系。

1 T3、T4與高血壓的關(guān)系

下丘腦-垂體-甲狀腺軸是內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分，其在神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，下丘腦分泌促甲狀腺素釋放激素(TRH)，進(jìn)一步刺激垂體前葉產(chǎn)生促甲狀腺激素(TSH)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)甲狀腺釋放甲狀腺激素(TH)。TH水平又反饋性的調(diào)節(jié)TRH和TSH的產(chǎn)生和釋放。兩種主要的碘化TH是T4和T3，T3主要是由外周組織中的T4在Ⅰ型和Ⅱ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶的作用下單次脫碘產(chǎn)生的。TH受體存在于心肌和血管組織中，故而，循環(huán)中甲狀腺激素水平的改變會(huì)對(duì)體內(nèi)平衡和血管功能產(chǎn)生負(fù)面影響[6]。

甲狀腺功能和血壓之間的關(guān)系非常復(fù)雜，將心血管疾病與甲狀腺功能障礙聯(lián)系起來(lái)的潛在機(jī)制可能是內(nèi)皮功能障礙、血壓變化、心肌收縮和舒張功能障礙以及血脂異常。研究發(fā)現(xiàn)T3的急性應(yīng)用與血管舒張效應(yīng)[7-12]有關(guān)，該效應(yīng)既有內(nèi)皮非依賴性成分，也有內(nèi)皮依賴性成分，生理濃度下內(nèi)皮非依賴性效應(yīng)占主導(dǎo)地位，超生理濃度下內(nèi)皮依賴性效應(yīng)占主導(dǎo)地位[13]。研究表明，T3可以直接作用于血管壁，并在高血壓引起的血管功能障礙中起到有益的作用，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛[14]。Hiroi等[15]的研究表明，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶-B[PI3K/Akt，(Akt即絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶-B)]途徑激活，介導(dǎo)T3誘導(dǎo)的快速血管舒張。機(jī)制上，已經(jīng)證明T3通過(guò)Akt的磷酸化引起血管舒張，導(dǎo)致eNOS在絲氨酸1177處磷酸化，并作用于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO[15]。同樣，Samuel等[16]也發(fā)現(xiàn)T3通過(guò)Akt的磷酸化導(dǎo)致人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，進(jìn)而以時(shí)間依賴的方式激活eNOS。T3急性刺激本身并不引起主動(dòng)脈舒張，但明顯增強(qiáng)血管活性物質(zhì)乙酰膽堿(Ach)和硝普納(SNP)對(duì)血管舒張的反應(yīng)，表明T3增強(qiáng)了舒血管物質(zhì)在擴(kuò)張動(dòng)脈作用方面的敏感性。Maria等[14]研究表明T3激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO的釋放，釋放的NO擴(kuò)散到血管平滑肌，可直接激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶[17，18]，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)生成增加，由此合成的cGMP可以激活蛋白激酶G(PKG)[19，20]從而磷酸化血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP),T3通過(guò)激活cGMP依賴性PKG/VASP信號(hào)通路的非基因組機(jī)制改善血管功能[21]，從而激活并增強(qiáng)高血壓大鼠血管的舒張功能，減弱血管收縮功能，并發(fā)揮抗氧化作用。而PKG引起血管擴(kuò)張的機(jī)制還包括離子通道的激活，是指PKG刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)質(zhì)膜上的鉀離子通道，從而增加鉀的外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜的超極化[22]，此外，蛋白激酶G可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致血管舒張[23-26]。總之，T3的內(nèi)皮依賴性舒張作用與eNOS的激活有關(guān)，途徑是甲狀腺激素受體/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途徑(TR/PI3激酶/Akt途徑)[27]、M受體、NO-cGMP-PKG通路和K+通道。甲狀腺激素的非基因組效應(yīng)還涉及細(xì)胞外核苷酸的代謝,游離T4和T3可以促進(jìn)5’核苷酸酶 mRNA的表達(dá)和5’核苷酸酶的產(chǎn)生，這種酶能夠?qū)⑷姿嵯佘战到鉃橄佘眨佘帐且环N能夠介導(dǎo)血管舒張的分子[28]。此外，F(xiàn)ukuyama等[29]觀察到游離T3能夠?qū)寡芫o張素-Ⅱ(AngⅡ)的細(xì)胞內(nèi)生化途徑，尤其是能夠阻斷環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的合成及其基因啟動(dòng)子的作用。表明甲狀腺激素對(duì)高血壓的形成和發(fā)展產(chǎn)生重要的影響，而甲狀腺激素對(duì)于血壓晝夜節(jié)律是否有影響，需要進(jìn)一步相關(guān)性研究去支持。

2 IL-6與高血壓的關(guān)系

IL-6是由活化的T淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，它是由212個(gè)氨基酸組成的多功能糖蛋白，在調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，增強(qiáng)殺傷性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，刺激造血干細(xì)胞的增生分化，促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性相蛋白等方面發(fā)揮著重要的作用。眾所周知，高血壓可以激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[30]。而炎性細(xì)胞因子在高血壓發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中的作用尚不清楚。IL-6可能是一種比目前臨床上使用的其他生物標(biāo)志物更上游的、機(jī)械性的疾病發(fā)展生物標(biāo)志物。IL-6促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，這是高血壓早期的一個(gè)特征[31]。

血壓的主要調(diào)節(jié)因子Ang Ⅱ刺激人血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致IL-6的表達(dá)和釋放增加[32-34]。研究表明AngⅡ不僅參與升高血壓的機(jī)制，還通過(guò)促進(jìn)血管重塑、在人足細(xì)胞中產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α，以及通過(guò)醛固酮下游信號(hào)(通過(guò)激活鹽皮質(zhì)激素受體，MR)間接刺激IL-6，從而有助于增加炎性反應(yīng)[35-37]。IL-6的增加也被報(bào)道為對(duì)人類注射AngⅡ的反應(yīng)，證明了兩者之間的直接關(guān)系[38，39]。Brands等[40]研究表明，AngⅡ可使野生型(WT)小鼠血漿IL-6濃度升高，7 d內(nèi)平均動(dòng)脈壓由(113±4)mm Hg升至(149±4)mm Hg，而IL-6基因敲除(KO)小鼠的上述作用可被阻斷，其7 d內(nèi)平均動(dòng)脈壓由(119±7)mm Hg升至(126±7)mm Hg。他們進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)注射AngⅡ的WT小鼠腎皮質(zhì)勻漿中JAK2/STAT3(Janus激酶2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子3)通路的磷酸化顯著增加，而這種作用在注射AngⅡ的IL-6基因敲除(KO)小鼠中被完全阻止，這提示IL-6依賴的腎JAK2/STAT3通路的激活在AngⅡ高血壓中起一定作用。該研究還發(fā)現(xiàn)IL-6基因敲除(KO)小鼠可以完全阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的JAK2/STAT3通路的激活和高血壓，而不阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的腎血流量下降，提示炎性介質(zhì)，如IL-6，可能通過(guò)劑量和組織特異性的機(jī)制來(lái)控制對(duì)高血壓刺激的反應(yīng)[40]。

JAK2/STAT3信號(hào)已被證明是糖尿病時(shí)AngⅡ?qū)δI臟和腎小球作用的早期上游成分[41-43]，慢性阻斷JAK2的激活可減輕AngⅡ高血壓。Satou等[44]表明，AngⅡ單獨(dú)不能引起培養(yǎng)的人近端腎小管細(xì)胞系中STAT3的磷酸化，但確實(shí)增強(qiáng)了IL-6的刺激作用。表明IL-6可能在AngⅡ?qū)δI小管上皮細(xì)胞鈉重吸收的影響中發(fā)揮作用，這與IL-6激活集合管上皮細(xì)胞鈉通道[45]并增加原代培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)和STAT3磷酸化的證據(jù)是一致的[46]。Ghazi等[47]研究也發(fā)現(xiàn)，在單變量比較中，與那些沒(méi)有高血壓的參與者相比，在基線水平時(shí)患有高血壓的參與者IL-6水平顯著高于沒(méi)有高血壓的參與者。在原始模型中，基線水平每高出2倍的IL-6水平，高血壓發(fā)生的幾率增加28%。而在對(duì)大鼠和小鼠的研究表明，在反映病理?xiàng)l件的生理濃度下，急性或慢性輸注IL-6對(duì)動(dòng)脈壓幾乎沒(méi)有影響[48,49]。上述大量的研究表明IL-6可能參與高血壓的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但結(jié)論不一。那么IL-6是否對(duì)血壓晝夜節(jié)律有影響，需要進(jìn)一步相關(guān)性研究去支持。

3 25-羥維生素D與高血壓的關(guān)系

維生素D是一種脂溶性和類固醇衍生的維生素。在生理上，重要的維生素D有兩種形式：包括膽鈣醇(維生素D3)和麥角鈣化醇(維生素D2)，分布在身體的各個(gè)組織中。維生素D主要在皮膚內(nèi)合成(占80%～90%)，也可通過(guò)飲食攝入食物或補(bǔ)充劑而獲得(10%～20%)。在紫外線(UV)B(290～320 nm)照射下，皮膚中的7-脫氫膽固醇合成膽鈣化醇，經(jīng)血液循環(huán)在維生素D結(jié)合蛋白的幫助下轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，進(jìn)入肝臟中的維生素D經(jīng)過(guò)第一次羥化被轉(zhuǎn)化為25-羥膽鈣醇(25-羥維生素D)，這是維生素D最豐富的循環(huán)形式。通常，25-羥維生素D血漿測(cè)定可作為維生素D狀態(tài)的指標(biāo)。循環(huán)中的25-羥維生素D與α-球蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，在腎小管近端上皮細(xì)胞的線粒體中經(jīng)1-α羥化酶第二次羥化為1，25，二羥基膽鈣醇，也稱為骨化三醇。

維生素D受體(VDR)是一種來(lái)自類固醇激素核受體[50]超家族的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)維生素D的生物學(xué)效應(yīng)[51]。經(jīng)腎臟和肝臟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的維生素D能與腸、骨和腎臟上的特定組織受體結(jié)合，從而提高血清鈣水平。維生素D受體也存在于心肌細(xì)胞、腦、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺、前列腺和骨骼肌[52]。

在人體中，維生素D有幾種形式，這種維生素的大部分組分(85%～90%)都與能維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)密切結(jié)合，VDBP是負(fù)責(zé)運(yùn)輸維生素D的蛋白質(zhì)。僅有少部分(10%～15%)的維生素D與白蛋白結(jié)合。而游離部分僅有非常少量的維生素(約0.03%)。白蛋白結(jié)合的維生素D能迅速解離，也可在組織中生物利用，VDBP可作為維生素D的儲(chǔ)存庫(kù)。因此，生物可利用的維生素D被定義為游離的維生素D加上白蛋白結(jié)合的維生素D[53]。維生素D幾十年來(lái)一直被認(rèn)為是維持骨骼健康和礦物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的，但最近的研究表明，維生素D與包括血壓在內(nèi)的心血管危險(xiǎn)因素之間存在聯(lián)系[54，55]。甚至產(chǎn)生了一種假說(shuō)，即它對(duì)預(yù)防心血管疾病危險(xiǎn)因素[56，57]的貢獻(xiàn)超出了它的骨骼活動(dòng)[58]。

目前，由于生活方式和環(huán)境因素的改變，戶外活動(dòng)的減少，陽(yáng)光照射不足，維生素D缺乏逐漸成為健康人群中的一種普遍現(xiàn)象。維生素D缺乏癥在中國(guó)很普遍：一項(xiàng)對(duì)10 000多名年齡在40～75歲的人進(jìn)行的研究表明，患病率為75%[59]，而在英國(guó)≥18歲人群中的患病率為33%[60]。目前，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)表明，維生素D缺乏可能是影響高血壓的一個(gè)危險(xiǎn)因素[61-63]。

雖然許多研究已經(jīng)證實(shí)了維生素D和高血壓之間的聯(lián)系，但他們的流行病學(xué)證據(jù)被證明是有爭(zhēng)議的?；诩?xì)胞和動(dòng)物的研究已經(jīng)揭示了維生素D對(duì)內(nèi)皮功能和氧化還原能力[64]、葡萄糖/胰島素穩(wěn)態(tài)[65]、炎性反應(yīng)[66]、血栓形成[67]以及鈣和脂蛋白新陳代謝調(diào)節(jié)[68]的貢獻(xiàn)。另有證據(jù)表明，維生素D可能通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞維生素D受體的直接血管作用來(lái)調(diào)節(jié)血壓[69]，并通過(guò)對(duì)腎小球旁結(jié)構(gòu)的作用來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)，而RAAS是維持血壓平衡的關(guān)鍵穩(wěn)定劑[70，71]。

在人類和動(dòng)物身上的研究表明，維生素D通過(guò)抑制腎素基因，更準(zhǔn)確地說(shuō)，通過(guò)影響該基因啟動(dòng)子內(nèi)的順式DNA元件來(lái)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性。這些研究證實(shí)了腎素、醛固酮、維生素D、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)和維生素D受體(VDR)之間的相互關(guān)系。MR和VDR都屬于同一超家族的核受體，可以推測(cè)這兩種受體之間可能存在相互作用。Zhang等[72]的一項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析表明，25-羥維生素D水平與高血壓發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，指出25-羥維生素D水平每增加25 nmol/L，高血壓風(fēng)險(xiǎn)降低7%。對(duì)橫斷面和前瞻性數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析的研究表明，維生素D狀況與高血壓風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)在<55歲的女性中明顯更強(qiáng)[73,74]，而在≥55歲的女性中，這種關(guān)聯(lián)變得無(wú)效[75]。維生素D通過(guò)多種途徑影響高血壓的發(fā)展過(guò)程，那么高血壓產(chǎn)生之后呈現(xiàn)的異常血壓晝夜節(jié)律狀態(tài)是否由該維生素的參與，有待進(jìn)一步研究。

隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，同時(shí)由于社會(huì)人口老齡化的進(jìn)一步加劇，高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，雖然目前對(duì)于高血壓治療相關(guān)方面的研究越來(lái)越多，高血壓病也逐漸收到人們的重視，但與高血壓共存的異常血壓晝夜節(jié)律仍被大多數(shù)臨床工作者及高血壓患者所忽視，研究高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與IL-6、T3、T4、25(OH)VD水平的關(guān)系，為臨床血壓節(jié)律異常的高血壓患者的診治提供新的診療思路。