李會敏，左小芹

(青海大學(xué)，青海 西寧 810000)

0 引言

肺栓塞(Pulmonary embolism, PE)是臨床表現(xiàn)不明顯且死亡率極高的呼吸系統(tǒng)疾病。肺栓塞的發(fā)病及其進程與慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的患者機體一系列炎癥反應(yīng)的關(guān)系密切。但目前AECOPD合并PE的臨床診斷尚缺乏特異的生物標志物?，F(xiàn)在已有關(guān)于單核細胞與大血小板比值(monocyte to large platelet ratio，MLPR)、血小板分布寬度(Platelet distribution width，PDW)與AECOPD合并PE關(guān)系的研究，但結(jié)論尚不明確。本文綜合目前國內(nèi)外文獻，對MLPR、PDW在AECOPD并發(fā)PE患者中的變化及是否可作為評估AECOPD患者是否并發(fā)PE的良好指標等方面進行探討。

1 COPD流行病學(xué)及合并PE臨床特點

慢性阻塞性肺病已成為呼吸系統(tǒng)的常見病，其疾病的主要特點是氣流持續(xù)的受限及小氣道的病變上，其病程較長，可在發(fā)病進展過程中預(yù)防和提前干預(yù)并發(fā)癥發(fā)生，從而降低死亡率。近幾十年，該疾病的患病率和死亡率在世界呈現(xiàn)出明顯的升高趨勢，已成為全球疾病死因第四位[1]。當(dāng)前我國該病的患病人數(shù)持高不下，統(tǒng)計顯示[2]，目前患病人數(shù)已高達1億多，并且20歲及以上的人口所占發(fā)病比率高達8.6%。肺栓塞的發(fā)病進程與慢阻肺急性加重期的關(guān)系密切。慢阻肺患者因長時間的缺氧狀態(tài)機體一系列炎癥反應(yīng)及其代償表現(xiàn)血液狀態(tài)改變是并發(fā)肺動脈栓塞的主要危險因素[3]。研究表明肺動脈栓塞的發(fā)病率在慢阻肺的患者中比正常肺功能者高出3-4倍，并且與年齡有關(guān)[4]。通過Rizkallah等[5]系統(tǒng)評價和Meta分析發(fā)現(xiàn)，肺栓塞的發(fā)病率居高不下，據(jù)研究慢性肺心病的患者中血栓栓塞的發(fā)生機率高達89.8%。此外統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)資料顯示，慢阻肺急性加重期的住院患者中并發(fā)肺栓塞的機率可達19.9%[6]。慢阻肺患者以典型的“三聯(lián)征”：胸痛、咯血、呼吸困難為主要表現(xiàn)并發(fā)肺栓塞的患者約占19.9%，尤其體現(xiàn)在住院病人中。慢阻肺急性加重僅僅作為一種臨床診斷，醫(yī)師診斷的主觀性較強，當(dāng)慢阻肺出患者現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，咳膿痰，呼吸困難或氣促加重即可在臨床上診斷為急性加重期，但肺栓塞患者的臨床癥狀及體征是多種化，并且缺乏臨床的特異性，各種呼吸系統(tǒng)的癥狀都有可能發(fā)生，如不明原因的呼吸困難或氣促、胸痛、暈厥、煩躁不安、恐懼感甚至瀕死感，極少部分的患者可以出現(xiàn)典型的三聯(lián)征，由于在臨床表現(xiàn)上慢阻肺急性加重期并發(fā)肺栓塞患者的癥狀和體征無明顯差異性，易被慢阻肺患者的加重病情覆蓋，極大增加了肺栓塞的漏診和誤診率，從而耽誤了患者的治療，增加患者死亡率。

2 AECOPD并發(fā)PE的發(fā)病機制

有數(shù)據(jù)統(tǒng)計證明，慢性阻塞性肺疾病患者中肺栓塞的患病率更高[7]，特別是在急性加重期間[8,9]。國外數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對慢阻肺患者行尸檢時可發(fā)現(xiàn)約有28%-51%的慢阻肺患者并發(fā)肺栓塞，但在臨床治療過程中并未明確診斷[10]。此類慢阻肺患者的臨床癥狀及體征無明顯的肺栓塞表現(xiàn)，但其隱性發(fā)病極大程度大行增加了慢阻肺急性加重期患者的死亡率，可見將慢阻肺急性加重作為發(fā)生肺栓塞的一項獨立風(fēng)險因素，可行提前干預(yù)[11]。肺栓塞是靜脈系統(tǒng)中內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈血管而引起的栓塞綜合征，以肺血栓栓塞最為常見[12]。肺栓塞的發(fā)病主要體現(xiàn)在呼吸循環(huán)系統(tǒng)功能的障礙，臨床上可表現(xiàn)為持續(xù)性頑固的低氧血癥。慢性阻塞性疾病可使肺血管內(nèi)壁增厚與肌化，肺血管床的阻力增加導(dǎo)致血液停滯[13-16]。此外，慢阻肺患者的肺功能表現(xiàn)為進行性的減退，一系列病理生理過程導(dǎo)致機體慢性缺氧和二氧化碳潴留，機體代償性產(chǎn)生生理變化，主要表現(xiàn)在紅細胞和纖維蛋白原的增多使血液呈高度粘稠、易凝聚形成微血栓，大大增加了肺栓塞的發(fā)生機率。慢阻肺患者紅細胞的表面積與體積的比值減低，但紅細胞數(shù)量的代償增加使其聚集能力明顯高于正常，血液黏度增加[17]。此外，慢阻肺患者的血液有粘稠度高，聚集性強，易形成血栓的特點，這與慢阻肺患者的單核細胞高表達的組織因子的促凝作用，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的生成以及活化的外源性凝血因子導(dǎo)致凝血酶生成增加有著密切聯(lián)系[18]。研究表明，慢阻肺患者長期的低氧狀態(tài)及過氧化物的增加，使血管內(nèi)皮細胞損傷，已有研究表明，內(nèi)皮微粒以及內(nèi)皮微粒與祖細胞的比例的升高可提示內(nèi)皮細胞損傷的發(fā)生，慢阻肺患者的此值明顯高于正常[19]。血管內(nèi)皮的損傷是血小板活化的重要因素之一，進一步增加了發(fā)生血栓性疾病的發(fā)病率。

3 MLPR、PDW在AECOPD合并PE中的作用

3.1 單核細胞與大血小板比值

單核細胞是白細胞分類中的一種，在機體的免疫功能與免疫反應(yīng)相關(guān)細胞，如樹突細胞、巨噬細胞的生成過程中起著重要作用，其主要功能體現(xiàn)在組織因子(tissue factor，TF)的高表達狀態(tài)。組織因子是單核細膜胞上表達的一種糖蛋白，其主要功能是啟動凝血途徑。TF與FⅦa/Ⅶa結(jié)合，從而形成TF-Ⅶa復(fù)合物進一步激活 FⅩ、FⅨ。當(dāng)組織細胞損傷、血管內(nèi)皮破壞、粥樣硬化時脂質(zhì)斑塊破裂等情況，病變部位需要纖維蛋白沉積，血栓形成時或正常止血過程，TF便在血液中作為重要的輔助因素發(fā)揮作用。但近來研究發(fā)現(xiàn)，正常生理情況下，血細胞也可以表達組織因子，尤其當(dāng)血小板活化時，其表達程度明顯高于正常。在AECOPD期間，單核細胞可以在缺氧、C反應(yīng)蛋白(CRP)或脂多糖等多中刺激下高度表達TF[20-23]。研究表明，在深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者中可發(fā)現(xiàn)TF表達水平明顯升高[24]。TF促進凝血的機制一方面是與凝血因子Ⅶ形成復(fù)合物引發(fā)血液凝固反應(yīng)，另一方面通過同時激活內(nèi)源性和外源性凝血反應(yīng)的初始凝血因子Ⅸ和Ⅹ，使血小板聚集，此過程極大程度上促進了血栓形成。通過Bournazos等[25-27]研究可見，血小板膜上表達的P-選擇素(Pselection, PS)，與血栓性疾病有關(guān)。PS的主要作用是黏附分子，在血栓形成的早期起著重要作用，它通過與白細胞表面的P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)相結(jié)合，使血小板與白細胞黏附在一起，并調(diào)節(jié)白細胞在血管內(nèi)皮細胞上的運動黏附作用和進一步促進炎癥細胞的外滲作用[28]。P-選擇素可以進一步促進白細胞的黏附現(xiàn)象，通過對血小板、白細胞和內(nèi)皮細胞促凝功能的加強作用，可以在已形成血栓的基礎(chǔ)上進一步形成新的血管，從而更加減少肺血流，加重肺組織損失。在白細胞的分類中，單核細胞與血小板的黏附作用較其他白細胞更加穩(wěn)定且持續(xù)時間久，這種現(xiàn)象稱為血小板-單核細胞串?dāng)_。另一方面，PS可以刺激單核細胞表達組織因子和炎癥反應(yīng)的能力，炎癥因子的高水平表達，使機體加速了血栓的形成。

3.2 血小板分布寬度

肺栓塞的發(fā)生及進展過程都與血栓形成有著密切關(guān)系，血栓形成的過程中，血小板的活化與聚集是重中之重的環(huán)節(jié)?；罨难“宓墓δ芨弑磉_狀態(tài)對肺栓塞的疾病病理生理進展狀態(tài)有很大的影響，肺栓塞患者中，其血小板的活化及功能高表達的程度大大高于正常，并且可以加重肺栓塞的嚴重程度?；罨难“逋ㄟ^肌動蛋白細絲和肌球蛋白粗絲的相互作用使其正常形態(tài)發(fā)生改變，圓球的形狀及偽足的突起使其表面積與體積的比值降低，血小板之間的聚集性大大增加，導(dǎo)致血栓性疾病的可能性增大。目前研究證明，血小板早期數(shù)量的急劇減少、體積大小的平均值及血小板分布寬度(Platelet distribution width，PDW)的增加在血栓栓塞性疾病的發(fā)生進展過程中有重要作用[29-31]。血栓形成的早期過程中會消耗很多血小板，血液中血小板的數(shù)量明顯減少，使骨髓中的巨核細胞產(chǎn)生代償性的增生分裂，形成大量新血小板進入血液中發(fā)揮作用，新生血小板的生理性質(zhì)使其體積較大，稱為大血小板[32]。研究表明，血小板的活化功能與其體積的大小呈正相關(guān)關(guān)系。由此可見，活化的大血小板是血栓形成的主要來源，并且血小板內(nèi)容物的分布寬度也可以反映血小板的活化功能[33]?；罨难“逍螒B(tài)大小的不同與數(shù)量上的增加都有可能影響血小板的分布寬度。在臨床上，血細胞分析儀常規(guī)檢測血小板指標，可自主收集分析的與血小板活化有關(guān)的指標中，血小板分布寬度是常用指標之一，通過血小板分布寬度可以分析血小板體積大小的差異性及其差異程度，并且可以作為外周血中貯存血小板與作用血小板轉(zhuǎn)換的比率指標之一[34,35]。并在Vizioli L[36]與Vagdatli E[37]的實驗結(jié)果中顯示，MPV與PDW的平均值在血小板活化患者中明顯升高，由此可推斷血小板分布寬度可作為判斷血小板活化的指標，除了評估血小板的活化狀態(tài)，從而達到預(yù)判診斷血栓性疾病。

4 總結(jié)展望

COPD作為呼吸系統(tǒng)的常見疾病其合并PE大多發(fā)病隱匿且臨床癥狀不典型，由于相似的臨床表現(xiàn)，與AECOPD的癥狀和體征不易區(qū)分，以及常規(guī)使用的實驗室檢查不允許排除或確認急性肺栓塞。為疾病的治療增加了難度，也給我國帶來了嚴重的經(jīng)濟和人民健康負擔(dān)。目前計算機斷層攝影術(shù)肺血管造影(CTPA)仍是臨床診斷PE主要手段，但其臨床應(yīng)用費用較高且較單一。引入一種額外的、簡單而廉價的診斷工具來幫助診斷AECOPD患者是否并發(fā)PE將對日常臨床實踐特別有意義。本研究通過探討MLPR、PDW在AECOPD合并PE患者的檢測水平，在診斷AECOPD患者是否合并PE中可提供重要價值并根據(jù)此項指標用來預(yù)防此類疾病的發(fā)生。