李笑笑，郭興

(長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院放射科，山西 長治 046000)

0 引言

冠心病(coronary artery disease, CAD)在全球范圍內(nèi)的死亡率居高不下。冠狀動脈CTA是冠狀動脈疾病的首選影像檢查方法，且在冠狀動脈疾病管理中發(fā)揮重要的作用。目前臨床實踐中的CCTA通過以下幾方面對圖像進行判讀[1]：冠狀動脈狹窄程度；動脈粥樣硬化斑塊的定性和定量分析，后者包括鈣化和高危斑塊(HRP)特征等(如低密度斑塊、正性重構(gòu)、點狀鈣化和“餐巾環(huán)”征)；另一個常用的指標(biāo)，冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcium score，CACS)是一個公認的獨立心血管危險因素[2]。CACS描述了冠狀動脈不可逆的結(jié)構(gòu)變化，并且在使用他汀類藥物治療后，鈣化的數(shù)量甚至?xí)黾覽3]。然而以上圖像評價無法檢測冠脈炎癥，而血管炎癥是導(dǎo)致斑塊形成和斑塊破裂的特征。

1 炎癥在冠狀動脈粥樣硬化中的作用

血管炎癥是動脈粥樣硬化形成和導(dǎo)致急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的動脈粥樣硬化斑塊破裂的關(guān)鍵驅(qū)動因素[4]?？菃慰箍寡仔匝ㄐ纬山Y(jié)果研究(CANTOS研究)證實了動脈粥樣硬化的炎癥假說[5]。秋水仙堿心血管結(jié)局試驗研究(COLCOT研究)[6]結(jié)果表明，小劑量秋水仙堿可降低心肌梗死患者的心血管事件風(fēng)險。無創(chuàng)檢測血管炎癥能夠早期識別出心血管疾病高危個體，并指導(dǎo)個性化預(yù)防和治療措施。PET/CT成像是一種無創(chuàng)成像方式，可以直接檢測冠狀動脈的炎癥[7]。最常用的PET示蹤劑18F-FDG與血管炎癥相關(guān)，因為其可被位于血管壁的代謝活躍的炎癥細胞攝取[8]；然而，它在冠狀動脈成像中的應(yīng)用會受到心肌攝取的影響[9]。18F-氟化鈉可以檢測出活躍的微鈣化區(qū)域，并且在識別罪犯斑塊方面可能更優(yōu)越[9]。然而，PET/CT成像因高成本、采集時間長和空間分辨率低存在局限性[8]。

2 PVAT與血管炎癥

血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)圍繞血管，具有重要的代謝和血管保護功能。在大血管中，PVAT與血管外膜之間沒有明顯的組織屏障或分層結(jié)構(gòu)，其分泌的脂肪因子可以直接向血管壁及管腔內(nèi)擴散，對其周圍的血管產(chǎn)生影響[10]。同時，因其解剖學(xué)上接近血管壁，與僅能通過內(nèi)分泌起作用的外周脂肪庫相比，PVAT可能對其周圍血管有更直接的影響。在健康狀態(tài)下，PVAT會分泌血管保護脂肪因子(如脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素-1)，促進血管舒張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用。PVAT中的巨噬細胞和T淋巴細胞也可以釋放相關(guān)細胞因子[11,12]。免疫細胞與脂肪細胞共同維持細胞因子的平衡，調(diào)節(jié)對外界刺激的炎癥反應(yīng)。血管周圍脂肪分泌的多種生物活性分子“由外至內(nèi)”地影響著整個脈管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[13]。當(dāng)機體出現(xiàn)代謝紊亂時，炎癥血管通過旁分泌釋放促炎因子(TNF-α、IL-6和IFN-γ)，PVAT會觸發(fā)脂解并阻止脂肪細胞分化，從而導(dǎo)致水/脂比由低變高[14,15]。

3 血管周圍FAI 與PVAT

Antonopoulos等[16]在一項研究中，通過活檢證實了PVAT炎癥與CT衰減之間的關(guān)系。在接受了冠狀動脈搭橋術(shù)的患者中，采集心臟不同部位的脂肪樣本進行組織學(xué)、免疫組化研究、基因表達研究和CT成像。他們開發(fā)了一種成像度量——CT脂肪衰減指數(shù)(fat attenuation index，F(xiàn)AI)，用來反應(yīng)脂肪細胞的大小和脂質(zhì)含量，通過測量FAI來推測相應(yīng)血管節(jié)段炎癥水平。在CCTA中，脂肪組織衰減范圍是-190到-30 HU，而根據(jù)定義，水的衰減為零。脂肪細胞大小和細胞內(nèi)脂質(zhì)含量在組織水平上決定了水和脂質(zhì)含量之間的平衡。以較大脂肪細胞為特征的脂肪組織CT衰減更接近-190HU，而體積小脂肪細胞或無脂肪細胞的脂肪組織衰減更接近-30HU，這是血管周圍FAI的基本原理。

Antonopoulos等[14]證實了脂肪組織FAI與脂肪生成基因的表達和平均脂肪細胞大小成反比。成脂基因的表達、平均脂肪細胞大小和脂質(zhì)在PVAT中的積累均受血管壁旁分泌炎癥信號的驅(qū)動，并與血管疾病密切相關(guān)。這項研究證明了血管炎癥對PVAT的“由內(nèi)而外”效應(yīng)。此外，研究發(fā)現(xiàn)FAI PVAT與非鈣化性粥樣硬化斑塊及斑塊負荷呈正相關(guān)，而與機體胰島素抵抗無相關(guān)性，說明FAI PVAT可能受血管局部炎癥水平影響更大，而非機體整體炎癥狀態(tài)。研究者還發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死置入支架的罪犯病變周圍FAI PVAT明顯升高，5周后降至正常水平，這提示FAI PVAT可用于動態(tài)評估血管炎癥波動，并具有識別易損斑塊的潛在價值。

同一研究者對接受冠脈CTA的兩隊列患者(衍生隊列1872名，驗證隊列2040名)的結(jié)果進行事后分析[17]，評估FAI對全因死亡及心源性死亡的預(yù)測能力。結(jié)果顯示，右冠狀動脈近端及左前降支周圍血管高FAI對全因死亡及心源性死亡具有極高的預(yù)測價值。右冠狀動脈周圍血管FAI是典型的動脈炎癥預(yù)測標(biāo)志物(FAI被證實可檢測冠脈炎癥)(HR=2.15)，高于血管周圍FAI臨界點(-70.1HU)的患者心源性死亡率急劇上升(心源性死亡HR=9.04，全因死亡HR=2.55)，該臨界值同樣在驗證隊列中得到確認。本研究表明，F(xiàn)AI通過冠脈CTA量化評估了冠脈炎癥，改善了心臟風(fēng)險評估和分層，F(xiàn)AI超過-70.1HU人群的心血管死亡風(fēng)險顯著增加，對患者早期干預(yù)具有極大的臨床價值。

作為一種與冠狀動脈炎癥相關(guān)的無創(chuàng)性指標(biāo)，F(xiàn)AI還可檢測急性心肌梗死患者是否存在罪犯病變，罪犯病變斑塊血管周圍的FAI值高于穩(wěn)定血管節(jié)段的參考斑塊段[14,18]。最近的證據(jù)表明，血管周圍FAI也與鄰近冠狀動脈病變的功能特征有關(guān)，血管周圍脂肪衰減越高，CT血流儲備分數(shù)越低[19,20]。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明通過FAI測量的血管炎癥與不良斑塊重塑及其血流動力學(xué)后果密切相關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)AI有幾個優(yōu)點：它不受冠狀動脈鈣化程度的影響，與患者全身炎癥程度無關(guān)，與冠狀動脈狹窄的嚴重程度無關(guān)[16,17]。除此之外，F(xiàn)AI提供了動脈壁周圍PVAT的三維組成信息，反映了從血管壁分泌并擴散到血管周圍空間的炎癥信號的多少。因此，F(xiàn)AI獨立于身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，并且目前已經(jīng)證明FAI與胰島素抵抗等全身因素?zé)o關(guān)[14]。與BMI或腰臀比等其他參數(shù)不同，F(xiàn)AI不是肥胖的標(biāo)志，而是反映PVAT作為冠狀動脈炎癥分子傳感器的能力[17]。

4 FAI與治療療效

FAI可以通過抗炎和疾病治療來改變。在CRISP-CT研究的子分析中，在CCTA檢查后接受他汀類藥物或阿司匹林治療的患者中，F(xiàn)AI與隨后的心血管不良事件沒有顯著關(guān)聯(lián)[17]。這一發(fā)現(xiàn)在其他研究[21]中得到了證實，患者服用他汀類藥物后，非鈣化斑塊和混合斑塊周圍的冠脈周圍FAI顯著減少，而鈣化斑塊周圍FAI無明顯減少。這可能是因為他汀類藥物通過減少壞死核心來穩(wěn)定易損斑塊[21]。

此外，在抗炎和其他治療干預(yù)后，血管周圍FAI會發(fā)生變化。最近有研究表明，用生物療法(如抗TNF-α、抗IL-17或抗IL-12或抗IL-23)治療銀屑病患者，結(jié)果顯示在治療開始后12個月內(nèi)，血管周圍FAI測量的冠狀動脈炎癥顯著減少[22]。在另一項研究中，急性冠狀動脈綜合征6個月后，血管周圍FAI(罪犯病變周圍和冠狀動脈樹的參考近端節(jié)段)發(fā)生了顯著變化，提示心肌梗死后治療不僅降低罪犯病變的炎癥，而且抑制了冠狀動脈樹的整體炎癥[23]。在一項非隨機試驗中，在他汀類藥物治療的1年內(nèi)，混合斑塊或非鈣化斑塊周圍的血管周圍FAI發(fā)生顯著變化，而鈣化斑塊周圍的血管周圍FAI保持不變[24]。

5 PVAT與影像組學(xué)

雖然FAI能追蹤冠狀動脈炎癥的動態(tài)變化，但它無法檢測血管周圍脂肪的一些更永久的特征，包括纖維化和微血管重塑，這些特征可能在長期風(fēng)險預(yù)測中具有附加價值[23]。在一項基于機器學(xué)習(xí)的研究中[23]，研究者們將冠周脂肪的CT放射組學(xué)特征與從同一患者采集的活檢標(biāo)本的基因組學(xué)聯(lián)系起來。結(jié)果顯示，小波變換平均衰減是檢測脂肪組織炎癥的最佳預(yù)測因子。研究者們使用機器學(xué)習(xí)方法來開發(fā)冠狀動脈周圍脂肪組織的放射特征，預(yù)測了CCTA后5年的不良心血管事件，并在1575名符合條件的患者中進行了驗證。另外，在驗證研究中，研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷過心肌梗死的患者的冠周脂肪影像組學(xué)特征值明顯高于對照組。FAI在急性心肌梗死后6個月內(nèi)會發(fā)生變化，而冠周脂肪的影像組學(xué)特征可保持不變，進一步支持冠周脂肪的影像組學(xué)特征可以作為冠心病更永久的影像學(xué)標(biāo)志物。

6 總結(jié)

綜上所述，PVAT作為一種特殊的內(nèi)臟脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)。FAI作為一種無創(chuàng)影像學(xué)標(biāo)志物，可通過測量PVAT的密度而識別冠狀動脈炎癥。大量研究表明血管周圍脂肪FAI可對心血管風(fēng)險進行分層和指導(dǎo)預(yù)防，并且可作為炎癥標(biāo)記物檢測藥物作用及治療效果。