白云飛，趙紅兵，馮夢函，劉巧玲，康曉婕，任曉玉

(1.內蒙古醫(yī)科大學中醫(yī)學院，內蒙古 呼和浩特 010000；2.呼和浩特市蒙中醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特 010000； 3.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特 010000)

1 定義

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)，又名酒精肝，是指因長期過量飲酒引起的慢性中毒性肝損傷。ALD以單純性脂肪肝、酒精性肝炎、纖維化和肝硬化為特征。短期酗酒可引起大量肝細胞壞死、肝衰竭甚至死亡[1]。

2 流行病學

ALD在歐美等發(fā)達地區(qū)是導致肝硬化最常見的因素。雖然我國 缺乏ALD全國性的患病率數(shù)據(jù)，但目前我國飲酒人群比例正在不斷上升。數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明北京302 醫(yī)院肝病中因 ALD 住院的患者數(shù)量逐漸增加，占該院肝病總數(shù)的比例從 2002 年的 1.7% 增加到 2013 年的 4.6%[2]，因此，酒精導致肝損傷在我國已成為不可小覷的健康問題。

3 發(fā)病機制

ALD的發(fā)病機制尚未研究清楚，下面主要從氧化應激、腸 道微生物、遺傳變異等方面介紹近年來ALD 發(fā)病機制的相關研究。

3.1 氧化應激

近年來有專家提出“二次打擊”概念，乙醇第一次打擊后，腸道細菌大量生長，過多的脂多糖被釋放，氧化應激使活性氧化物增加，促進肝臟脂肪聚集，從而發(fā)生ALD[3]，脂肪肝細胞受到氧化應激相關的脂質過氧化和炎癥細胞因子的第二次打擊，導致肝炎、細胞壞死和肝纖維化[4]。

3.2 腸道微生物

在正常生理情況下處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。大量酒精的進入會破壞這種穩(wěn)定，從而被稱為菌群失調。Bj Rkhaug等[5]提示長期重度飲酒者腸道中變形菌門、梭菌門和厚壁菌門增加。酒精患者和肝硬化患者中存在豐富的變形菌門和厚壁菌門菌群，過度生長的程度與肝損害的嚴重程度相關[6]。臧月等[7]提出長期大量的攝入酒精會破壞腸道屏障，引起菌群及其脂多糖移位，菌群的失調會激活基因TLR4，使肝臟內中性粒細胞聚集而導致ALD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 遺傳變異

ALD 一般具有家族聚集傾向，因為基因呈現(xiàn)多態(tài)性，而參與酒精代謝酶基因也是同樣，部分病人氧 化乙醇的作用產生阻礙，并遺傳，使下一代極易導致 ALD[8]。韋遠歡等[9]認為ALD患者肝臟鐵含量升高可能與下調肝臟鐵調控表達有關，從而抑制小腸對鐵的吸收，導致體內鐵過量積累，鐵超載是導致ALD病理損傷的重要因素之一。

3.4 自噬在ALD中的作用

ALD中的自噬是一種吞噬自身細胞內的分解代謝過程，以實現(xiàn)細胞自身的代謝需要和某些細胞器的更新。線粒體自噬是一種特殊形式，通過自噬選擇性清除受損線粒體，降低氧化應激，維持呼吸鏈和線粒體能量生成的功能調節(jié)，從而避免細胞死亡。

隨著飲酒時間的延長，酒精可抑制自噬。自噬抑制可阻止去除過多的脂滴、受損的線粒體和有毒蛋白質聚集物，這些物質在各種肝病的發(fā)展過程中產生，可導致脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和腫瘤。

3.5 microRNA(miRNA)

肝臟含有多種miRNA，參與了與肝損傷相關的多種過程，如炎癥、凋亡、 肝細胞再生等，也許miRNA的異常表達可能是多種肝臟疾病的致病因素。研究[10]表明在酒精作用下miRNA - 155、miRNA - 200a等的表達上調，而 miRNA - 122等的表達下調。miRNA - 155 缺少可減緩酒精作用的脂肪變性、肝損傷和氧化應激。研究表明，出生的小鼠，肝臟中沒有 miRNA -122 時會出現(xiàn)脂肪變性，并在生長過程中慢慢發(fā)展為纖維化和肝癌。miRNA-122參與肝細胞脂質合成、脂質輸出和膽固醇穩(wěn)態(tài)。肝細胞miRNA-122過表達可緩解酒精誘導的血清ALT和肝甘油三酯水平升高。miRNA-200a過表達改變了BAX和Bcl-2等凋亡信號蛋白的蛋白水平，而miRNA-200a抑制劑的作用則相反。說明miRNA-200A對ALD肝細胞凋亡具有一定的調節(jié)作用。

4 酒精性肝病的治療原則是

4.1 戒酒

隨著飲酒量和飲酒人數(shù)的增多，ALD越來越常見。在ALD早期，戒酒不僅使肝功能的實驗室檢查、組織學和影像學表現(xiàn)在某種程度上得到改善，還能控制單純性ALD，減緩肝的纖維化和肝硬化的加重[10-11]。完全戒酒會增加長期死亡率，因此戒酒是最重要和最有效的治療方法，肝臟是人體最大、最復雜的器官，過量飲酒會改變大部分營養(yǎng)物質的新陳代謝[12-14]。

4.2 營養(yǎng)治療

大部分ALD病人都會營養(yǎng)不良，可給予高蛋白、高能量、低脂飲食，著重增加維生素B、C、K、A、E和葉酸，并添加元素鋅。動物實驗證明，補鋅能提高ADH活性，抑制CYP2E1[15]。研究表明，甜菜堿可以減少細胞S-腺苷高半胱氨酸(SAH)，保持S-腺苷甲硫氨酸(SAM)與SAH比值的正常范圍，對抗酒精性肝損傷，所以甜菜堿使一種新型的營養(yǎng) 支持療法[16]。

4.3 藥物治療

4.3.1 糖皮質激素

ALD的治療中，糖皮質激素是相對有效的藥物之一。認為糖皮質激素治療ALD的基本機制是通過減少TNF-α、IL-6和IL-8，加強特征性炎癥反應能力，阻止乙醛加合物的形成，其代謝物能抑制膠原蛋白[17]。研究表明，糖皮質激素不僅能使肝硬化的癥狀得到改善，還能逆轉肝硬化的組織學特 征[18]。但因為個人體質差異等原因，大概40%的ALD病人對激素無效[19]。糖皮質激素治療7天后，無效答者應停止治療，然后立即對患者進行肝移植評估。

4.3.2 抗炎保肝藥物

水飛薊素、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇等抗炎保肝藥物具有不同程度的抗氧化、抗炎、保護肝細胞膜等作用，應用于臨床時能有效改善肝臟生化指標。在治療過程中，應將抗炎護肝藥物降到生化指標的最低值(非參考值)，并穩(wěn)定3個月以上才能認為炎癥基本恢復，而連續(xù)治療12個月以上才能真正實現(xiàn)肝細胞的修復，即強調肝細胞的“愈合品質”。

4.3.3 抗TNF-a治療

研究表明，腫瘤壞死因子(TNF)是ALD發(fā)生的因素之一。抗TNF-α藥物阻斷TNF-α介導的炎癥，延緩或預防ALD的發(fā)生[20]。目前，治療ALD常用的兩種抗腫瘤壞死因子藥物-α英夫利昔單抗和依那西普。英夫利昔單抗聯(lián)合類固醇治療在本研究中有效[19]。但是，英夫利昔單抗增加了治療時的感染率，這可能導致死亡率的小幅度增加[21]。依那西普只能在短期內提高生存率[22]。因此，在治療 ALD時要慎重選藥，避免加重患者病情。

4.3.4 抗氧化劑

目前用于治療酒精性肝病的抗氧化劑有N-乙酰半胱氨酸(NAC)和美他多辛。NAC能促進細胞內谷胱甘肽的生物合成，對肝細胞解毒，減少氧化損傷。一項研究表明，N -乙酰半胱氨酸與類固醇激素聯(lián)合使用在提高生存率方面存在一定的局限性[23-24]。美他多辛對完全戒酒的患者比服藥時繼續(xù)飲酒的患者更有效。然而，由于其代謝機制和臨床意義尚不清楚，因此美托洛辛在臨床上的應用還不廣泛[25]。

4.3.5 其他藥物

ALD的其他治療藥物包括多不飽和卵磷脂 、秋水仙堿、丙基硫氧嘧啶等。下面簡要介紹這幾種藥物的治療過程，多不飽和卵磷脂是從大豆中提取的一種細胞膜成分?？筛纳凭凭愿螕p傷的組織學改變，減少星狀細胞的活化。秋水仙堿可阻止膠原蛋白的生成，提高膠原酶活性，干擾膠原細胞運輸，從而影響肝纖維化的形成。丙基硫脲嘧啶通過干擾酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的縮合來控制甲腺嘌呤的合成，通過阻止代謝來治療ALD[26]。

4.3.6 中藥

目前，隨著中醫(yī)藥研究的深入，治療酒精性肝病方面，中醫(yī)獲得得了突破性發(fā)展。紅參中富有大量的人參皂苷，可抑制脂 肪生成途徑來改善慢性酒精所導致的肝組織病理學改變和肝臟TG含量[19]。柴胡、芍藥、丹參等具有健脾、祛濕、舒肝、理氣的作用，可改善ALD的病理變化。研究表明，柚皮苷、甘草酸苷、天麻素、海藻酸寡糖等對ALD有一定的調節(jié)作用。雖然目前僅限于動物實驗，但在不久的將來對于改善患者癥狀和預后一定會有幫助。

4.3.7 腸道微生物(IM)

實驗表明，腸肝軸和腸道菌群在ALD發(fā)病中起重要作用。酒精不僅會誘發(fā)腸道疾病，還會增加腸道通透性，導致病原體相關分子模式水平的增加，如脂多糖(LPS)和從腸道到肝臟的微生物產物運輸(細菌易位)。LPS是一種能激活Kupffer細胞上的toll樣受體4，導致ALD產生炎癥[27]。近年來，有專家提出了用益生菌、益生元、抗生素、糞便菌群移植(FMT)來調節(jié)腸道菌群，有效防止腸道菌群變化引起的有害炎癥反應，從而防止疾病發(fā)展[28-29]。益生元可以防止由酒精引起的氧化組織損傷，因為酒精會破壞腸道屏障的完整性。同時，益生元可以減少腸道細菌的過度生長，改善酒精性脂肪性肝炎?？股夭粌H會影響腸道菌群的組成，還會減少有害菌群的數(shù)量、LPS的釋放以及相關的炎癥反應[30-33]。相關研究表明，F(xiàn)MT后SAH患者腸道菌群功能調節(jié)明顯改善。

4.3.8 干細胞治療

最近的研究表明，干細胞可以有效地減少肝炎和改善肝纖維化，并可能是一種有希望的治療肝硬化患者[34]。間充質干細胞(MSC)產生的細胞因子通過Fas/FasL途徑直接阻止肝星狀細胞的激活，導致肝星狀細胞死亡[35]。類似的報道表明，間充質干細胞有助于促進肝細胞再生和內源性肝細胞增殖[36-37]。研究表明，自體動員骨髓間充質干細胞注射對ALD有一定作用[38-39]。

4.3.9 肝移植

除藥物治療外，終末期肝病也可以采用肝移植來治療。在美國，大多數(shù)移植機構要求AH患者在肝移植前戒酒6個月，以減少患者對酒精的依賴，減少并戒酒[40]。對 Child - Pugh 分級為 C 級和/或 MELD≥15的酒精性肝病患者，肝移植的存活有益的。除此之外，臨床上應該評估 患者的病情，在肝移植前后定期篩查并控制心血管疾病及腫瘤危險因素，避免引起其他腫瘤的發(fā)生。

4.3.10 新治療靶點

目前，肝移植是治療ALD的好方法，但供體嚴重短缺。需要新的治療方法來提高ALD患者的生存率。最近的研究為ALD的潛在治療靶點提供了信息，如CXC趨化因子、IL-22和內源性大麻素[41]。肝臟CXC趨化因子家族表達可導致中性粒細胞升高，這與患者生存時間及門脈高壓程度相關[42]。Il-22具有抗氧化、抗凋亡、抗血管、增殖和抗菌作用，可用于治療酒精性肝病患者[43]。內源性大麻素受體參與ALD[41]。大麻素受體1是纖維化的啟動子，大麻素受體2是纖維化的抑制劑[44]。但是，因為目前這類藥物出現(xiàn)時間較短，還屬于驗證階段，其未來的治療效果值得我們去關注、應用。

5 總結

綜上所述，根據(jù)目前治療酒精性肝病措施來看，著重從戒酒、營養(yǎng)支持療法、中西醫(yī)治療、手術治療等方面進行。而中藥的深入研究也在不斷進步，在單味中藥和復方中藥的研究也取得了突破性進展。隨著科學發(fā)展，酒精性肝病的發(fā)病機制必能研究清楚，那么，在治療上如果能將中、西藥兩者的共同優(yōu)勢結合起來，一定是ALD治療的 前景及研究方向。