任可可，劉英，秦明春，羅志娟，蒙輝雁，吳媛媛

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

0 引言

薄型子宮內(nèi)膜定義為子宮內(nèi)膜在排卵日或新鮮體外受精(IVF)周期中注射人絨毛膜促性腺激素當(dāng)天或凍融胚胎移植周期中開始孕酮的當(dāng)天未達(dá)到7mm[1-2]。子宮內(nèi)膜偏薄是不孕癥的重要原因，子宮內(nèi)膜厚度與胚胎著床密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜為胚泡著床提供黏附的場所，是支持胚胎發(fā)育的營養(yǎng)來源，過薄的子宮內(nèi)膜使得胚泡無法黏附且無法提供足夠的營養(yǎng)，致胚胎著床失敗。有研究證明較適合妊娠的平均子宮內(nèi)膜厚度為8～12mm，如果在種植期子宮內(nèi)膜厚度＜8mm，其子宮內(nèi)膜容受性明顯下降，內(nèi)膜越薄，妊娠的可能性就越小。

1 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)無“薄型子宮內(nèi)膜”病名，將其歸屬于“不孕癥”“月經(jīng)過少”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腎-天癸-沖任-胞宮軸是調(diào)控女性經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)的核心，各種原因?qū)е履I氣不充、腎精不足，氣血失調(diào)導(dǎo)致瘀阻沖任，血海不足，則經(jīng)行量少、胞宮難以容物。該病以腎虛為主導(dǎo)，經(jīng)血不足為基礎(chǔ)，瘀血阻滯、沖任胞宮失養(yǎng)為標(biāo)，為虛實夾雜之證。

2 西醫(yī)病因

大多數(shù)研究認(rèn)為薄型子宮內(nèi)膜與反復(fù)的宮腔操作、子宮內(nèi)膜結(jié)核、支原體衣原體感染、促排藥及避孕藥的不當(dāng)應(yīng)用等有很大關(guān)系，還與激素水平、雌激素受體(ER)基因的多態(tài)性、子宮內(nèi)膜血供、年齡、不良生活習(xí)慣(如吸煙、喝酒、吸毒等)、情緒及環(huán)境影響，以及相關(guān)基礎(chǔ)疾病(如原發(fā)性高血壓、糖尿病等)等相關(guān)。

3 中醫(yī)治療方法

3.1 中藥療法

王小云教授運用調(diào)補腎陽，陰中求陽的方法，藥用旱蓮草、熟地黃、黃精、女貞子以滋補腎氣、滋陰填精，同時稍佐巴戟天、菟絲子、肉蓯蓉、紫河車、鹿角霜等在改善子宮內(nèi)膜容受性的同時使胎膜同步增長[3]。李燕等運用補腎疏肝養(yǎng)血法，臨床患者藥用補腎疏肝養(yǎng)血方治療3個月，結(jié)果提示患者gly-codelin、血清LIF、αvβ3表達(dá)水平顯著提高，說明補腎疏肝養(yǎng)血方能夠改善子宮內(nèi)膜容受性[4]。楊嫦玉等讓70例患者口服阿膠，治療一段時間后觀察不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性的改善效果，發(fā)現(xiàn)整合素β3的表達(dá)明顯升高，表明阿膠能改善子宮內(nèi)膜容受性、增加子宮內(nèi)膜厚度[5]。

3.2 中藥聯(lián)合針灸療法

姜朵生等對選擇一組患者采用溫針灸關(guān)元子宮、歸來、中極穴位配合長膜湯與單一的針灸中藥組做對比，3個月經(jīng)周期的治療后，對比患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜類型、S/D比值、子宮動脈血供、臨床妊娠率，結(jié)果表明中藥聯(lián)合針灸在促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長，提高妊娠率的方面優(yōu)于單一中藥組[6]。

3.3 灌腸配合針灸療法

潘 蓉 等 用 丹 參3g、莪 術(shù)15g、赤 芍20g、乳 香15g、沒藥15g、皂角刺15g、紅花30g、三棱15g、桂枝15g，濃煎至100mL，日1次灌腸，配合平補平瀉法針刺：三陰交、關(guān)元、太沖、中極、歸來、子宮穴、足三里；電針刺激并留針20分鐘；與服用雌孕激素組對比，結(jié)果灌腸配合針灸組的子宮內(nèi)膜形態(tài)改變以及妊娠率明顯優(yōu)于雌孕激素治療組[7]。

3.4 針灸聯(lián)合中藥貼臍療法

楊冬梅等[8]選取三陰交、腎俞、太溪、命門、關(guān)元穴行補法，行間、太沖穴行瀉法；聯(lián)合生姜汁調(diào)勻的中藥粉末，包括制附子、肉桂、肉蓯蓉各10 g，醋柴胡、制香附、熟地各12 g，菟絲子、川芎、丹參、川椒、當(dāng)歸各15g，貼敷于臍部。一個療程結(jié)束后與口服戊酸雌二醇片以及黃體酮膠囊組對比子宮內(nèi)膜血流、子宮內(nèi)膜厚度，結(jié)果表明針灸聯(lián)合中藥貼臍療法組優(yōu)于口服激素組。

4 西醫(yī)治療方法

4.1 激素療法

正常生理狀態(tài)下的子宮內(nèi)膜增殖與卵泡發(fā)育同步，卵泡期逐漸升高的雌激素作用于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞的雌激素受體，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。因此在薄型子宮內(nèi)膜患者的治療中，首選雌激素治療。戊酸雌二醇片是臨床最常用的單雌激素制劑，用于補充女性體內(nèi)雌激素，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長[9]。

促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)也被用于薄型子宮內(nèi)膜的治療。在比較GnRH-a長方案和GnRH-a延長方案在不同子宮內(nèi)膜厚度患者中的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜患者和高反應(yīng)者對GnRH-a的子宮內(nèi)膜反應(yīng)與活產(chǎn)率相關(guān)。使用GnRH-a延長方案是改善正常厚度尤其是薄型內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜容受性的有效方法[10]。

4.2 盆底肌肉電刺激療法

孫曉巖等[11]納入薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者120例作為研究對象，對照組65例口服戊酸雌二醇，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上用盆底功能障礙治療儀實施盆底肌肉電刺激進(jìn)行治療，治療周期結(jié)束后，對比兩組患者的卵巢儲備功能指標(biāo)、血流灌注指標(biāo)、內(nèi)膜厚度。結(jié)果表明盆底肌肉電刺激療法有助于改善患者血流灌注、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長。

4.3 改善血流灌注療法

研究證明小劑量阿司匹林能抑制前列腺素合成、降低血小板活性作用可預(yù)防微血栓、降低子宮內(nèi)膜動脈血流參數(shù)搏動指數(shù)，從而改善子宮內(nèi)膜微循環(huán)，改善子宮內(nèi)膜的容受性，但最佳使用劑量以及最佳使用時機及對子代影響等仍然存在很大的爭議，需要深入研究[12]。有研究證明己酮可可堿可以增加白細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬活性[13]。高崎等給薄型子宮內(nèi)膜患者精氨酸藥劑量為6 mg/d，研究發(fā)現(xiàn)患者子宮動脈血管流量增加子宮內(nèi)膜增長＞8mm[14]。

4.4 干細(xì)胞再生技術(shù)

干細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)后可使子宮內(nèi)膜細(xì)胞定向分化與增殖，具有自我更新以及多向分化的能力，以此促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長，增加子宮內(nèi)膜的厚度[15]。JING Z等進(jìn)一步實驗研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞對薄型子宮內(nèi)膜具有修復(fù)作用[16]。但干細(xì)胞技術(shù)要求難度大、精準(zhǔn)度高、價格昂貴，因此在國內(nèi)外臨床尚未廣泛應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究。近年來，富血小板血漿從外周靜脈通過凝血激活血小板，釋放細(xì)胞因子和生長因子，被用于改善組織再生，并引入生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為治療薄型子宮內(nèi)膜的引入了新的安全有效的自體生物材料。有研究將自體富血小板血漿宮腔灌注治療薄型子宮內(nèi)膜不孕患者，發(fā)現(xiàn)該方法能夠增加薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度，改善其血流，避免了周期取消，有利于胚胎植入以獲得臨床妊娠，且并未增加孕產(chǎn)婦并發(fā)癥及子代出生畸形的風(fēng)險[17]。

4.5 子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)及粒細(xì)胞集落刺激因子宮腔灌注

局部的機械性創(chuàng)傷引起的無菌性炎癥反應(yīng)可能引起一系列趨化因子及細(xì)胞因子的分泌增加，促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增生及血管化過程，從而改善內(nèi)膜生長情況及容受性。2009年，Barash等[18]為1例Asherman綜合征患者實施了多次子宮內(nèi)輕創(chuàng)術(shù)，使其子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到7mm并成功妊娠。

宮腔局部藥物灌注治療是近幾年薄型子宮內(nèi)膜治療研究的熱點之一。其中應(yīng)用最多、研究最為深入的是粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。陳海英等[19]發(fā)現(xiàn)GnRH-a+激素替代與G-CSF 宮腔灌注聯(lián)合治療，針對薄型子宮內(nèi)膜患者，其凍融胚胎移植周期中，可有效對其子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行改善。一項 Meta分析結(jié)果支持G-CSF宮腔灌注可使薄型子宮內(nèi)膜患者從中獲益[20]。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前中西醫(yī)結(jié)合治療薄型子宮內(nèi)膜不孕的臨床研究開展較多。加味二仙湯包含多種補腎中藥，具有造血作用，能夠加速子宮血流速度、改善子宮內(nèi)膜環(huán)境增加子宮內(nèi)膜厚度。何東杰[21]納入薄型子宮內(nèi)膜不孕癥30例，應(yīng)用加味二仙湯配合西藥治療組與單一西藥治療組療效相比較。發(fā)現(xiàn)加味二仙湯與常規(guī)西藥具有良好的協(xié)同作用，能夠有效改善患者的激素水平，對改善子宮內(nèi)膜容受性有積極的作用。王瑋等將頑固性薄型子宮內(nèi)膜患者分為對照組與治療組，其中對照組予口服阿司匹林，治療組在對照組口服阿司匹林的基礎(chǔ)上加用馬氏補胞湯以及針灸，研究發(fā)現(xiàn)治療組更有利于提高子宮內(nèi)膜容受性[22]。張蕊等通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)金鳳丸聯(lián)合補佳樂可有效促進(jìn)薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者子宮內(nèi)膜增厚[23]。張素偉等[24]將130 例薄型子宮內(nèi)膜患者隨機分為 4 組，分別為空白組、補佳樂組、復(fù)方玄駒膠囊組與復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合補佳樂組，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合補佳樂組較另兩服藥組子宮內(nèi)膜增加更為顯著，且妊娠率明顯高于空白組。黃雪坤[25]選取薄型子宮內(nèi)膜患者76例，對照組口服芬嗎通片，研究組在對照組基礎(chǔ)加用麒麟丸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組子宮內(nèi)膜、半年妊娠率較對照組有明顯增加。

6 小結(jié)

綜上所述，目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜不孕的治療方法，無論是中醫(yī)、西醫(yī)治療還是中西醫(yī)結(jié)合治療，都取得了一定療效，但關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜不孕的治療方法研究范圍較廣，缺乏統(tǒng)一的診斷、大規(guī)模的臨床驗證以及治療后效果評價標(biāo)準(zhǔn)，因此關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜不孕的治療方法值得進(jìn)一步探究。