陳社安，張漫漫，姜江，孫磊，張薏，鮑正宇，陳福坤，李紅校，顧翔

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床實(shí)踐中最常見的心律失常之一，其發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)逐年升高，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，并且增加了患者卒中、心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)[1]。導(dǎo)管消融是房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律的有效手段，對(duì)藥物治療無效且有癥狀的陣發(fā)性房顫指南推薦導(dǎo)管消融。然而導(dǎo)管消融術(shù)后仍然存在一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是血液循環(huán)中紅細(xì)胞體積大小變異性指標(biāo)，客觀反映紅細(xì)胞體積離散程度及紅細(xì)胞大小不等程度，臨床上多用于缺鐵性貧血的診斷和鑒別診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平升高與心血管疾病、肝衰竭、腎衰竭、慢性阻塞性肺病等多種疾病相關(guān)[2]，其中也有報(bào)道稱RDW水平升高與房顫的發(fā)生密切相關(guān)[3-5]。但RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，本研究檢索中、英文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)研究，通過Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；②研究為評(píng)估RDW水平與心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系；③研究中采用房顫復(fù)發(fā)作為結(jié)果；④隨訪時(shí)間≥3個(gè)月；⑤研究詳細(xì)記錄RDW數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：學(xué)位論文、會(huì)議摘要和數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)排除在外。兩位研究人員獨(dú)立入選文獻(xiàn)，如意見不統(tǒng)一，經(jīng)小組討論后最終達(dá)成共識(shí)。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Ovid、萬方、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索日期：建庫起至2019年5月。中文檢索詞為“紅細(xì)胞分布寬度”、“心房顫動(dòng)”。英文檢索醫(yī)學(xué)主題詞和關(guān)鍵詞為“atrial fibrillation”、“red blood cell distribution width”、“RDW”。不限制研究的語言和出版時(shí)間，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)經(jīng)過討論最終達(dá)成共識(shí)。從納入分析的研究中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版年份、國家、研究類型、樣本大小、平均年齡、男性比例、平均隨訪時(shí)間、房顫類型、房顫導(dǎo)管消融方法、房顫的復(fù)發(fā)率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為了減少不同研究設(shè)計(jì)之間的異質(zhì)性，兩名研究人員參照美國預(yù)防工作組[6]和循證醫(yī)學(xué)工作組[7]指南對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容：①是否說明研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；②是否說明研究樣本代表；③是否清楚描述研究樣本選擇；④是否完整描述臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量；⑤是否有充足的隨訪時(shí)間；⑥對(duì)退出或失訪病例是否有具體報(bào)道；⑦是否明確定義房顫類型；⑧是否明確定義結(jié)局指標(biāo)及其測(cè)量方法；⑨是否描述混雜因素；評(píng)分＜5標(biāo)準(zhǔn)的研究質(zhì)量為差，符合5～7標(biāo)準(zhǔn)的研究質(zhì)量中等，符合≥8標(biāo)準(zhǔn)的研究質(zhì)量為好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Stata 12.0軟件分析。用I2檢驗(yàn)來檢測(cè)不同研究之間的異質(zhì)性。當(dāng)I2為50%～100%，P＜0.10時(shí)，表明研究間存在異質(zhì)性。而當(dāng)I2為0%～50%，P≥0.1時(shí)，表明研究間觀察到異質(zhì)性的可能很小。當(dāng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若研究結(jié)局間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。按研究設(shè)計(jì)（隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究），研究地域（亞洲和其他），隨訪時(shí)間（≥15個(gè)月或＜15個(gè)月），導(dǎo)管消融方法（冷凍消融和射頻消融），房顫類型（陣發(fā)性房顫或其他類型）和樣本量（＜200或≥200）進(jìn)行亞組分析。通過漏斗圖分析及Begg秩相關(guān)法評(píng)估發(fā)表偏倚，雙側(cè)P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果檢索策略和研究選擇過程詳見（圖1），檢索式共檢索得到864篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)478篇，英文文獻(xiàn)386篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)144篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)699篇，最后檢索獲取文獻(xiàn)全文進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，最終有6篇文獻(xiàn)[8-13]，共7項(xiàng)研究納入Meta分析。納入Meta分析的文獻(xiàn)研究特征見（表1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程圖

2.2 Meta分析I2檢驗(yàn)顯示各個(gè)研究之間存在異質(zhì)性（I2=83.4%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果示：與導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)未復(fù)發(fā)組相比，房顫復(fù)發(fā)組RDW水平更高（SMD=0.66，95%CI：0.33～1.00，P＜0.05），兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖見圖2。

2.3 亞組分析進(jìn)行亞組分析以確定研究異質(zhì)性的可能來源。按研究設(shè)計(jì)（隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究）、研究地域（亞洲和其他）、隨訪時(shí)間（≥15個(gè)月或＜15個(gè)月）、導(dǎo)管消融方法（冷凍消融和射頻消融）、房顫類型（陣發(fā)性房顫或其他類型）和樣本量（＜200或≥200）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示研究設(shè)計(jì)是造成不同研究之間異質(zhì)性的可能原因（表2）。

2.4 發(fā)表偏倚RDW和心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性研究的漏斗圖結(jié)果基本對(duì)稱（圖3），Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)P＞0.05，表明沒有發(fā)表偏倚的可能性。

3 討論

紅細(xì)胞分布寬度是血常規(guī)中一項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)，反映了血液循環(huán)中紅細(xì)胞體積變異性大小，臨床常用于貧血的診斷鑒別診斷，近年研究表明RDW水平升高是各種心血管疾病（如心肌梗死[14,15]，心力衰竭[16,17]和心房顫動(dòng)[18,19]）發(fā)病率和死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。房顫是臨床最常見的心律失常之一，其患病率及發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐年增加，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并增加了卒中，心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。導(dǎo)管消融術(shù)是房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律的有效手段，對(duì)藥物治療無效且有癥狀的陣發(fā)性房顫指南推薦級(jí)別為Ⅰa類，然而消融術(shù)后仍存在一定的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。既往Meta分析[20]提示RDW是房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)重要的預(yù)測(cè)因子，但其未納入中文研究文獻(xiàn)。其次關(guān)于RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)不同的研究之間結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。本研究系統(tǒng)檢索中文、英文數(shù)據(jù)庫，共納入1387例房顫患者，Meta分析結(jié)果示：RDW水平升高與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，可作為房顫復(fù)發(fā)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，臨床上可幫助醫(yī)師識(shí)別房顫復(fù)發(fā)高危人群，術(shù)前及術(shù)后隨訪過程中及時(shí)關(guān)注并給予相關(guān)干預(yù)措施，對(duì)提高手術(shù)成功率、減少患者復(fù)發(fā)痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有一定指導(dǎo)價(jià)值。

表1 納入研究的基本特征

圖2 森林圖結(jié)果

表2 亞組Meta分析結(jié)果

圖3 房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的漏斗圖

RDW與房顫發(fā)生和維持之間具體機(jī)制目前尚不清楚。近年來研究提示RDW也是體內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激的一種標(biāo)志物[21,22]。炎癥和氧化應(yīng)激影響EPO釋放使紅細(xì)胞成熟障礙，未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入外周血液循環(huán)導(dǎo)致RDW水平升高[23,24]。其次，炎癥和氧化應(yīng)激也可通過影響紅細(xì)胞鐵代謝過程，進(jìn)而紅細(xì)胞成熟受損導(dǎo)致RDW水平升高。炎癥及氧化應(yīng)激還可通過降低紅細(xì)胞的存活率導(dǎo)致紅細(xì)胞體積變異性RDW增加[25]。此外，Patel等[26]研究提示當(dāng)機(jī)體處在疾病狀態(tài)時(shí)，紅細(xì)胞清除半衰期延長(zhǎng)繼而引起RDW水平升高。RDW水平升高與炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)，而炎癥及氧化應(yīng)激在房顫的發(fā)展中起重要作用[27-29]。因此，升高的RDW與房顫的發(fā)生之間存在某種聯(lián)系，具體機(jī)制尚不清楚，未來需要更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來探討。

RDW水平升高不僅是房顫發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，也是房顫患者長(zhǎng)期不良臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kurt等[30]回顧性分析了583例房顫患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在非貧血房顫患者中RDW增高與CHA2DS2-VASc評(píng)分顯著相關(guān)，并且也是高CHA2DS2-VASc評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Lee等[31]共納入的567例陣發(fā)性房顫患者，隨訪發(fā)現(xiàn)RDW是新發(fā)卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Wan等[32]前瞻性隨訪300例房顫患者，中位隨訪3.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW對(duì)全因死亡率和主要不良事件也有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究局限性在于納入分析研究的質(zhì)量及數(shù)量有限，未來RDW是否可作為房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，需更大樣本量及更高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)。