馬光，王國良，侯德和，肖東斌，薛永亮，惠學(xué)志

造影劑腎病是應(yīng)用造影劑后常見的并發(fā)癥，延長住院時間及提高醫(yī)療費用，增加住院率及長期病死率，已經(jīng)成為嚴重的臨床問題[1-3]。造影劑腎病造成約10%的急性腎損傷，已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[4]。造影劑腎病是指介入操作后72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，血清肌酐的絕對值升高44 μmol/L或比基礎(chǔ)值上升25%，同時排除其他導(dǎo)致腎功能損傷的原因，但是造影劑腎病的病理生理機制還不是十分清楚。造影劑腎病是含碘造影劑造成的急性腎功能損傷。如何防治在介入診療過程中引起的造影劑腎病是介入醫(yī)師當前待解決的問題。

當前減少造影劑的劑量和在術(shù)前或術(shù)后進行水化是減少造影劑腎病的發(fā)生率常用措施。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的競爭性抑制藥，臨床不僅應(yīng)用于痛風(fēng)及高尿酸血癥的治療，還可通過抑制次黃嘌呤代謝而抑制氧自由基生成。別嘌呤醇聯(lián)合水化能否較單用水化減少冠狀動脈（冠脈）介入患者造影劑腎病的發(fā)生率的結(jié)果還不完全一致。本文旨在研究應(yīng)用造影劑前是否應(yīng)用別嘌呤醇聯(lián)合水化的隨機對照試驗進行Meta分析，以評價別嘌呤醇聯(lián)合水化較單純水化更能減少造影劑腎病的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準納入標準：①隨機對照試驗（RCT），發(fā)表形式不限，語種為英文或是中文；②研究對象是擇期行冠脈造影或冠脈支架植入術(shù)的患者，其種族、國籍、病程不限。③干預(yù)措施為試驗組采用在介入操作之前，通常采用別嘌呤醇聯(lián)合水化的預(yù)處理治療，對照組則應(yīng)用安慰劑或不用別嘌呤醇聯(lián)合水化處理。其他干預(yù)措施在兩組間一致。④結(jié)局指標定義為介入操作后72 h內(nèi)造影劑腎病的發(fā)生率；介入操作前后肌酐、尿素氮、尿酸和肌酐清除率的變化。排除標準：①重復(fù)發(fā)表的文獻；②非中、英文文獻；③原始研究數(shù)據(jù)無法提取且聯(lián)系作者后仍無法獲取者；④研究未描述相關(guān)的患者特征（如性別、年齡）；⑤非隨機對照試驗如回顧性研究等。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2018年7期）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，查找冠心病患者行冠脈介入操作前應(yīng)用別嘌呤醇的RCT，檢索時限均從建庫至2018年7月31日。此外，手工檢索相關(guān)論文，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium and contrast agent、renal insufficiency、renal failure、nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrastinduced nephropathy、contrast-associated nephropathy及 allopurinol。中文檢索詞包括：別嘌呤醇、造影劑及造影劑腎病。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等；②研究設(shè)計類型及偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；③研究對象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；④干預(yù)措施的具體細節(jié)；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的偏倚風(fēng)險進行評價[5]。包括：①隨機分配方法；②隱藏分組；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者和評價者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預(yù)前基線水平測量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%），以及是否對失訪原因做以說明，是否對失訪進行了意向性分析（ITT）；⑤選擇性報告研究結(jié)果：對于陰性結(jié)果、安全性問題（死亡等不良事件）是否進行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。

1.5 統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 根據(jù)Cochrane手冊[6]計數(shù)資料用率差（RR）為效應(yīng)指標，連續(xù)性變量（肌酐、尿素氮、尿酸、肌酐清除率），均采用標準化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標。各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。對有明顯的臨床異質(zhì)性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初檢獲得有關(guān)別嘌呤醇和造影劑腎病的文獻58篇，經(jīng)剔重合閱讀文題和摘要進行篩選后，對剩余的8篇文獻閱讀全文進行復(fù)篩，3篇文獻在別嘌醇組和對照組均沒有應(yīng)用水化并進行剔除[7-9]，最終納入5個RCT[10-14]，共699例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻的篩選流程

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏移風(fēng)險總體還是比較小的：有2個研究[12,13]無報道隨機數(shù)列的生成，有3個研究[10,11,13]是開放試驗。納入研究偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 造影劑使用量的對比有4個研究[11-14]納入腎功能不全的患者，1個研究[10]納入不論有無腎功能損傷的危險因素而愿意行冠脈造影或冠脈支架植入術(shù)的的患者。1個研究[10]雖然沒有報道患者造影劑的使用量，對納入4個研究的造影劑使用量進行Meta分析，別嘌呤醇聯(lián)合水化組和單純水化組造影劑的使用量相似（SMD=0.01，95%CI：-0.17～0.20，P=0.88；圖3）。

2.3.2 造影劑腎病發(fā)生率共納入5個RCT[10-14]，699例患者。別嘌呤醇聯(lián)合水化組與單純水化組試驗前肌酐清除率（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組患者合并高血壓、糖尿病無統(tǒng)計學(xué)差異，未提供患者基礎(chǔ)腎功能不全的原因及是否合并慢性腎疾病。納入研究的異質(zhì)性檢驗的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=68%，P=0.02），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，別嘌呤醇聯(lián)合水化組的術(shù)后造影劑腎病發(fā)生率明顯低于單純水化組（RR=0.30，95%CI：0.10～0.88），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0001），Meta分析結(jié)果見圖4。

圖3 別嘌呤醇聯(lián)合水化組和單純水化組造影劑使用量對比

2.3.3 術(shù)后肌酐的變化肌酐水平共納入4個RCT[10,12-14]，共564例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后別嘌呤醇聯(lián)合水化組的肌酐水平低與單純水化組（SMD=-0.41，95%CI：-0.58～-0.25），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），Meta分析結(jié)果見圖5。

2.3.4 術(shù)后尿素氮的變化肌酐水平共納入3個 RCT[10,13,14]，405例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后別嘌呤醇聯(lián)合水化組的BUN水平低與單純水化組（SMD=-0.40，95%CI：-0.60～-0.20)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），Meta分析結(jié)果見圖6。

圖5 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少肌酐的水平

圖6 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少的BUN水平

2.3.5 術(shù)后尿酸的變化尿酸水平共納入3個RCT[10,13,14]，379例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后別嘌呤醇聯(lián)合水化組的尿酸水平低與單純水化組（SMD=-0.31，95%CI：-0.52～-0.11），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），Meta分析結(jié)果見圖7。

2.3.6 術(shù)后肌酐清除率的變化肌酐清除率共納2個RCT[13,14]，560例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后48 h的肌酐清除率的下降別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組有減少趨勢（SMD=0.48，95%CI：0.21～0.75），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0005），Meta分析結(jié)果見圖8。

圖7 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少的UA水平

圖8 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少的肌酐清除率的下降

3 討論

隨著冠脈造影及冠脈支架植入術(shù)的廣泛開展，造影劑腎病成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[15]。造影劑造成腎功能損傷的主要機制包括腎血管收縮，造影劑的小管毒性，活性氧的產(chǎn)生以及髓質(zhì)缺氧[16,17]。造影劑應(yīng)用后造成缺氧造成次黃嘌呤的積聚，缺氧改善后次黃嘌呤代謝為黃嘌呤并產(chǎn)生無氧自由基[18,19]。理論上講，抑制黃嘌呤氧化酶可以減少自由基的生成并減輕造影劑對腎臟的毒性作用。因此，別嘌呤醇可能通過作用于黃嘌呤氧化酶減少氧自由基的生成而減輕腎臟的損傷。

目前推薦在應(yīng)用造影劑前后靜脈注射氯化鈉來減少造影劑腎病的發(fā)生率。水化可以降低腎臟內(nèi)碘化物的濃度從而降低造影劑腎病的發(fā)生風(fēng)險。在有造影劑腎病高危因素如慢性腎病、低血壓、充血性心力衰竭、高齡、糖尿病和心血管疾病的患者中更易發(fā)生造影劑腎病[20]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了圍手術(shù)期別嘌呤醇聯(lián)合水化較單純水化不僅降低患者造影劑腎病的發(fā)生率還能降低患者術(shù)后肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和尿酸的水平。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。造影劑可以促進尿酸的排泄。應(yīng)用造影劑后造成尿中尿酸排泄增加，可能形成尿酸結(jié)晶并引起腎小管損傷。血清尿酸升高可能與內(nèi)皮功能障礙、炎癥、腎素-血管緊張素的激活，抑制一氧化氮系統(tǒng)并增加氧化應(yīng)激有關(guān)[20-23]。這些引起血尿酸升高的病理生理過程也是造影劑腎病危險因素。別嘌呤醇通過減少嘌呤代謝過程中產(chǎn)生的活性氧的產(chǎn)生而發(fā)揮抗氧化的作用。氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能障礙和缺血再灌注損傷有關(guān)，并且可能參與造影劑腎病病理生理機制。別嘌呤醇可能減少因造影劑引起內(nèi)皮細胞功能損傷和腎髓質(zhì)再缺血灌注損傷。研究表明，在接受冠脈造影或經(jīng)皮介入治療后尿酸水平升高與造影劑腎病風(fēng)險增加獨立相關(guān)[23]。這是第一個關(guān)于在應(yīng)用造影劑前別嘌呤醇聯(lián)合水化和對造影劑腎病的影響。我們的研究對象研究包括不同年齡和基線腎功能的患者，這些是造影劑腎病的主要危險因素，但基線納入的研究是可比較的。本研究也有局限性：首先，部分研究的樣本量相對較小，不足200例；因此，一些研究報告沒有組內(nèi)事件，估計的影響無法計算。第二，我們沒有進入個別患者資料確定是否有其他危險因素，如糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎臟疾病和高血壓，可影響水化對造影劑腎病風(fēng)險的影響。第三，這項薈萃分析包含試驗不完全相同的別嘌呤醇給藥方法和人群具有不同的臨床特點，這也可能導(dǎo)致一些偏倚。最后，研究中多數(shù)納入了中到高質(zhì)量的試驗，仍有一些研究質(zhì)量在較低的層次，可能會影響分析的能力。所有這些都可能限制研究結(jié)果的有效性還需要進一步研究。

4 結(jié)論

別嘌呤醇聯(lián)合水化處理較單純水化顯著減少造影劑腎病的發(fā)生率，并且減少腎功能不全患者應(yīng)用造影劑后腎功能的損傷。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量的 RCT加以驗證。