陳思瑋 厲英超

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710061

消化道第三空間最早是由日本學(xué)者Inoue 提出[1]。如果消化道管腔內(nèi)空間被稱(chēng)為第一空間，腹膜腔為第二空間，則消化道管壁內(nèi)空間即為第三空間，其必須通過(guò)解剖和剝離黏膜層和固有肌層之間的組織層來(lái)暴露，進(jìn)而內(nèi)窺鏡才能進(jìn)入。間質(zhì)組織主要存在于消化道等受擠壓與拉伸交替作用器官的第三空間內(nèi)，是由膠原網(wǎng)絡(luò)、成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞及間質(zhì)液構(gòu)成[2]。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡及膽管內(nèi)超聲（IDUS）均證實(shí)了消化道第三空間內(nèi)間質(zhì)組織的存在[2-3]。

消化道第三空間在許多疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，如間質(zhì)瘤成瘤[4]、組織水腫與纖維化[2]及腫瘤的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[2,5]等。因此第三空間具有重要的診療價(jià)值。第三空間相關(guān)的診療技術(shù)是在內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上實(shí)施，具有微創(chuàng)和精確等優(yōu)點(diǎn)[6]。本文將對(duì)第三空間相關(guān)的診斷與治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要概述。

1 第三空間在疾病診斷中的價(jià)值

1.1 胃腸道黏膜下病變活檢

消化道病變活檢最早是常規(guī)的簡(jiǎn)單活檢，若病變層次深，則檢出率低，后來(lái)發(fā)展為大塊活檢技術(shù)，此方法雖使檢出率提高，但是出血風(fēng)險(xiǎn)較前增加。Manolakis 等[6]采用了一種新方法，該方法是建立一個(gè)短的黏膜下隧道，在內(nèi)鏡可視化下進(jìn)行黏膜下腫瘤活檢。該技術(shù)能準(zhǔn)確識(shí)別病變來(lái)源，因其能看到病變周?chē)难芮闆r，故而能更好地管理出血，若發(fā)生出血，則進(jìn)行內(nèi)鏡下止血，使出血風(fēng)險(xiǎn)大大降低[6]。

1.2 間質(zhì)液檢測(cè)

通常所描述的黏膜下層的致密結(jié)締組織是由于組織切除和固定過(guò)程中間質(zhì)液丟失，進(jìn)而導(dǎo)致原本分離的膠原束塌陷和黏附的一種假象。事實(shí)上，黏膜下層并非致密的結(jié)締組織，而是有害物質(zhì)、促纖維化信號(hào)分子和腫瘤細(xì)胞的運(yùn)輸管道[2]，這增加了直接對(duì)間質(zhì)液采樣作為診斷工具的可能性。例如：腫瘤細(xì)胞利用這些分子導(dǎo)管能夠侵襲、遷移和擴(kuò)散，若癌前分子（pro-cancerous molecules）和侵襲性腫瘤細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)組織，通過(guò)間質(zhì)液在胃腸道黏膜下通道的運(yùn)輸和分布，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。與正常組織間液比較，腫瘤周?chē)g質(zhì)組織是由高水平的腫瘤細(xì)胞、腫瘤特異性標(biāo)志物和腫瘤相關(guān)物質(zhì)組成，其內(nèi)含有大量的腫瘤源性外泌體（tumor-derived exosomes，TEXs），其特異性蛋白成為腫瘤監(jiān)測(cè)和診斷的新的生物標(biāo)志物。檢測(cè)腫瘤周?chē)g質(zhì)液中TEXs 的數(shù)量和類(lèi)型有助于早期癌癥檢測(cè)、診斷和判斷預(yù)后。分離間質(zhì)液的常用方法有：膠囊植入、針芯技術(shù)、微透析、玻璃毛細(xì)管和毛細(xì)管超濾。除此之外，還可對(duì)切除的組織標(biāo)本進(jìn)行組織離心和組織洗脫來(lái)分離間質(zhì)液[7]。

2 第三空間在疾病治療中的價(jià)值

2.1 第三空間的內(nèi)鏡手術(shù)

近年來(lái)消化道內(nèi)鏡技術(shù)已經(jīng)從消化道第一空間向第三空間轉(zhuǎn)移。Parikh 等[8]對(duì)黏膜下隧道技術(shù)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（豬）體內(nèi)的初步描述和應(yīng)用，以及Inoue 等[1]開(kāi)展了第1 例人體的經(jīng)口內(nèi)鏡下肌層切開(kāi)術(shù)（per-oral endoscopic myotomy，POEM）治療賁門(mén)失弛緩癥開(kāi)創(chuàng)了“第三空間內(nèi)鏡”（third-space gastrointestinal endoscopy，TSGIE）的新領(lǐng)域。

這些內(nèi)鏡技術(shù)大體步驟基本相同，內(nèi)鏡可通過(guò)口、肛門(mén)或胃腸造瘺口進(jìn)入胃腸道內(nèi)，通過(guò)注射液體形成黏膜下液體墊，解剖及剝離黏膜下組織，進(jìn)而暴露出第三空間，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行一系列的操作[9-12]。

內(nèi)鏡下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）[13]，是指于病灶的黏膜下注射形成液體墊后切取大塊黏膜組織的方法。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）[14-15]是在EMR 基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，是指在黏膜下注射后對(duì)病變進(jìn)行黏膜下剝離的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)。POEM 是一種通過(guò)隧道內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)行肌切開(kāi)的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前是賁門(mén)失弛緩的常用方法。與傳統(tǒng)腹腔鏡Heller 手術(shù)比較，POEM 在獲得相同療效時(shí)，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、費(fèi)用少等優(yōu)勢(shì)[16-17]。但POEM 后常常發(fā)生胃底食管反流，因此在此基礎(chǔ)上發(fā)展出了POEM+F 術(shù)[11]，通過(guò)穿過(guò)POEM 建立起來(lái)的黏膜下隧道進(jìn)入腹腔，隨后進(jìn)行胃底折疊術(shù)，緩解POEM 引起的胃食管反流。G-POEM 用于治療胃輕癱。Zenker 憩室是一種少見(jiàn)的憩室，Z-POEM 術(shù)逐漸取代了外科手術(shù)，進(jìn)行微創(chuàng)治療，這項(xiàng)技術(shù)已在國(guó)際期刊中報(bào)道[18]。受到POEM 啟發(fā)，Bapaye 等[10]開(kāi)展 了經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡下肌切開(kāi)術(shù)（per-rectal endoscopic myotomy，PREM）用于治療短節(jié)先天性巨結(jié)腸病。Xu 等[19]受POEM 啟發(fā)，發(fā)明了一種新技術(shù)-黏膜下隧道內(nèi)內(nèi)鏡切除術(shù)（submucosal tunneling endoscopic resection，STER），可用于胃固有層及黏膜下層瘤體切除，其手術(shù)時(shí)間短、出血少、恢復(fù)快[20]。此外，Hu 等[21]證明了STER 技術(shù)在結(jié)腸中的可行性。在12 例直腸黏膜下腫瘤的患者中，腫瘤最大直徑為3 cm，均進(jìn)行了整體切除，在所有病例的隨訪(fǎng)中均未報(bào)告嚴(yán)重不良事件的發(fā)生及腫瘤復(fù)發(fā)。

2.2 第三空間的內(nèi)外科聯(lián)合手術(shù)

日本學(xué)者提出腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS）[22]，不是傳統(tǒng)的雙鏡聯(lián)合，它是ESD 技術(shù)與腹腔鏡技術(shù)的聯(lián)合，是內(nèi)科醫(yī)生與外科醫(yī)生分別在消化道的黏膜面與漿膜面的聯(lián)合操作[22]。以往胃間質(zhì)瘤一般采用傳統(tǒng)的楔形切除，而LECS 是內(nèi)鏡在間質(zhì)瘤周?chē)M(jìn)行標(biāo)記，在內(nèi)鏡下解剖與剝離瘤體周?chē)つ优c黏膜下層，暴露第三空間，引導(dǎo)腹腔鏡從漿膜面進(jìn)行切除，從而將瘤體完整剝離，盡可能地保留更多正常胃組織。但經(jīng)典的LECS 存在腹腔與胃腔的開(kāi)放，僅適用于無(wú)黏膜破損的黏膜下腫瘤。在經(jīng)典的LECS 基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，發(fā)展出了反轉(zhuǎn)LECS、非開(kāi)放式胃壁反轉(zhuǎn)切除術(shù)（non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS） 及非暴露技術(shù)腹腔鏡-內(nèi)鏡聯(lián)合入路腫瘤切除術(shù)（combination of laparoscopic and endoscopic approaches to neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET）等手術(shù)方式。改良后的手術(shù)可以防止手術(shù)中胃液外溢所致的腹腔轉(zhuǎn)移及感染，適用范圍更廣，適用于消化道早癌及有黏膜破損的黏膜下腫瘤的治療[22-23]。日本LECS 學(xué)會(huì)已將LECS 作為胃黏膜下腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療[24]。

筆者所在研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)于經(jīng)典的LECS 進(jìn)一步進(jìn)行了改良，在此基礎(chǔ)上提出第三空間-機(jī)器人內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)（thirdspacerobotandendoscopiccooperativesurgery，TS-RECS）[25]，開(kāi)展了1 項(xiàng)胃間質(zhì)瘤相關(guān)前瞻性研究。該手術(shù)在內(nèi)鏡下標(biāo)記及注射黏膜下液體墊，暴露出第三空間，使胃間質(zhì)瘤與黏膜層分開(kāi)，隨后達(dá)芬奇機(jī)器人經(jīng)漿膜層入路，解剖及分離第三空間內(nèi)腫瘤周?chē)M織，將腫瘤完整從胃壁剝離，從而保持了黏膜的完整性。研究顯示TS-RECS 具有出血量少、術(shù)后恢復(fù)快、手術(shù)時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)。該手術(shù)保留了黏膜的完整性，降低了腹腔內(nèi)感染及腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并最大限度地減少了術(shù)后胃變形，保留了胃功能的完整性。初步研究數(shù)據(jù)提示TS-RECS 是治療直徑>2 cm 的胃間質(zhì)瘤的一種新的治療選擇。

2.3 第三空間的微裝置

胃輕癱及胃食管反流是最常見(jiàn)的消化道動(dòng)力障礙疾病。既往研究顯示[26]，電刺激可用于治療胃輕癱及胃食管反流，但這些設(shè)備體積大，需要皮下埋置并帶有導(dǎo)線(xiàn)，使患者舒適度大大減低。澳洲查爾斯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一種可直接埋置于胃腸道黏膜下層的無(wú)線(xiàn)充電通訊電刺激設(shè)備[27]。以豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，運(yùn)用黏膜下隧道技術(shù)，解剖與暴露第三空間，并將該微裝置置入，用于治療胃食管反流及胃輕癱。目前這些裝置只是按照一定脈沖發(fā)送電信號(hào)，無(wú)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，未來(lái)對(duì)于治療胃食管反流的裝置可引入pH 監(jiān)測(cè)器，根據(jù)pH 結(jié)果實(shí)時(shí)控制電刺激的釋放，進(jìn)行更準(zhǔn)確地調(diào)控[27-28]。

2.4 第三空間的藥物泵

藥物的局部釋放可提高藥物的精準(zhǔn)作用及延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，有關(guān)第三空間藥物泵的研究近期已經(jīng)開(kāi)展[29]。流體動(dòng)力驅(qū)動(dòng)的藥物釋放裝置是一種新型的黏膜下藥物泵，以高流體動(dòng)力滲透的中空纖維作為載藥材料，其流體動(dòng)力滲透性遠(yuǎn)高于周?chē)M織。與傳統(tǒng)的藥物泵比較，其釋放藥物的驅(qū)動(dòng)力高，藥物釋放速率快，局部藥物濃度高。當(dāng)在淋巴管附近的間質(zhì)組織植入這種藥物輸送裝置時(shí)，間質(zhì)液穿透藥物輸送裝置并可從中流出，可以使藥物更快地作用于相應(yīng)引流的淋巴結(jié)及病變周?chē)?。該藥物泵的?yōu)勢(shì)為淋巴靶向性，在腫瘤治療及預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移中具有潛在價(jià)值[29]。

2.5 第三空間的微整形

食管下括約肌等食管胃連接部的解剖結(jié)構(gòu)是主要的抗反流屏障，其缺陷可造成胃食管反流。有研究顯示[30]，一種可注射的填充劑可用于治療胃食管反流，在內(nèi)鏡檢查時(shí)被注入在食管下括約肌的黏膜下組織，也就是我們所謂的第三空間，注射產(chǎn)生組織隆起，可機(jī)械地阻止胃食管反流，用于胃食管反流患者的治療。

肛門(mén)括約肌功能或結(jié)構(gòu)異常是大便失禁的主要原因。相關(guān)研究顯示[31]，內(nèi)鏡檢查時(shí)在肛周黏膜下組織中注射填充劑，以增加肛管壓力，可用于治療大便失禁。透明質(zhì)酸右旋糖酐作為治療大便失禁的填充劑已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市[31]。

3 小結(jié)

綜上所述，第三空間在診治疾病過(guò)程中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。目前針對(duì)第三空間大多都是消化內(nèi)鏡在該領(lǐng)域的發(fā)展與研究，第三空間的其他診療技術(shù)有待進(jìn)一步探索。