曲云青 馮曉玲 韓智宇

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，黑龍江哈爾濱 150040

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在育齡女性中患病率為3%～15%[1]，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、持續(xù)性無排卵等為特征，以閉經(jīng)、不孕、多毛等為臨床表現(xiàn)，是生殖功能障礙與糖脂代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征。據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)指南，要求存在以下3 個臨床發(fā)現(xiàn)中的2 個——高雄激素血癥和/或高雄臨床特征、排卵功能障礙（即稀發(fā)排卵和/或無排卵）、卵巢多囊狀態(tài)以及排除其他診斷可能導(dǎo)致的雄激素過多的疾病[2]。PCOS 患者還可能發(fā)展為其他相關(guān)的內(nèi)分泌代謝疾病，可能增加子宮內(nèi)膜癌、肥胖癥的風(fēng)險，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重心血管疾病[3]。IR 是指機體中胰島素供應(yīng)組織器官和體內(nèi)細(xì)胞吸收利用葡萄糖能力降低時的代償狀態(tài)。IR 是PCOS 的主要病因之一，約60%的PCOS 患者伴有IR，95%的PCOS 肥胖患者伴有IR，無疑增加了患2 型糖尿病的風(fēng)險[4-5]。

1 西醫(yī)治療

1.1 非藥物治療

1.1.1 運動療法 定期進(jìn)行身體活動對優(yōu)化胰島素敏感性具有重要作用，久坐不動與IR 的反相關(guān)性也被證實[6]。體育鍛煉可通過優(yōu)化葡萄糖轉(zhuǎn)運及代謝來增強胰島素的敏感性。一項關(guān)于體育鍛煉對超重兒童及青少年IR 的影響研究中，與對照組比較，運動（尤其是有氧訓(xùn)練）與空腹血清胰島素水平和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)評估相關(guān)，顯著降低IR[7]。即便是非劇烈的體育鍛煉也會一定程度影響IR[8]。此外，體育鍛煉除了對胰島素敏感性有短期影響之外，也有研究支持長期的影響。一項針對6800 多名成年人的回顧性分析表明，那些在青少年時期至40 多歲定期進(jìn)行體育鍛煉的人降低了IR 的風(fēng)險[9]。

1.1.2 飲食療法 關(guān)于飲食中許多營養(yǎng)物質(zhì)對胰島素敏感性的影響，最有說服力的研究便是飲食中纖維素的攝取。有研究[10]選取111 名具有代謝綜合征特征的超重成年婦女，她們被隨機分配到不同種類但同能量飲食中，其中一種飲食持續(xù)18 周。這些飲食包括高谷物纖維（high cereal fibre，HCF）組、高蛋白質(zhì)（high protein，HP）組、HCF 和蛋白質(zhì)混合組。在完成飲食干預(yù)的84 名參與者中，HCF 組的胰島素敏感性比HP組的胰島素敏感性高25%。非干預(yù)性觀察性研究證實了膳食纖維對胰島素敏感性的益處。在墨西哥，一項針對200 多名青少年的研究中，飲食中纖維攝入量更多的人的胰島素調(diào)節(jié)能力更好[11]。膳食纖維和全谷物飲食作為多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗（polycystic ovary syndrome-insulin resistance，PCOS-IR 患者的管理策略是值得提倡的。不過，盡管這些數(shù)據(jù)支持膳食纖維攝入對胰島素敏感性有益處，但長期攝入纖維的代謝作用仍然是未來研究的重點，以提供有利證據(jù)促進(jìn)在PCOS 患者中廣泛采用高纖維飲食。

1.1.3 睡眠療法 睡眠是人體不可缺少的生理活動的組成部分，但睡眠剝奪已成為現(xiàn)代社會的普遍現(xiàn)象。睡眠剝奪具有深遠(yuǎn)的影響，遠(yuǎn)超出IR 和代謝功能障礙。研究表明，不充足的睡眠會增加IR、肥胖和2 型糖尿病的風(fēng)險[12]。在針對1000 多個參與者的研究中，源自胰島素敏感性與心血管疾病之間密切關(guān)系的數(shù)據(jù)包括自我報告的睡眠時間表明，睡眠持續(xù)時間與IR 之間呈U 形關(guān)聯(lián)，證實IR 與保證充足的睡眠時間十分相關(guān)，體重指數(shù)是睡眠時間與IR 之間的重要介質(zhì)[13]。盡管尚不完全清楚，但由于缺乏睡眠而導(dǎo)致IR 可能涉及中樞自主神經(jīng)通路、內(nèi)分泌反應(yīng)以及炎癥狀態(tài)。研究表明，因睡眠剝奪而導(dǎo)致的腸道菌群的變化，也可能對IR 產(chǎn)生重要的影響[14]。未來的研究應(yīng)該探討睡眠時間對腸道菌群的影響，以此作為改善胰島素敏感性的潛在治療靶標(biāo)。

1.2 藥物治療

1.2.1 二甲雙胍 二甲雙胍（metformin，MF）化學(xué)名稱1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽，是一種單獨治療2 型糖尿病的一線藥物，它增加了機體對胰島素的敏感性，使碳水化合物和脂質(zhì)代謝正?；?，防止了組織中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。與其他藥物結(jié)合使用可恢復(fù)PCOS 婦女的卵巢功能，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局及降低后代妊娠糖尿病和2 型糖尿病的發(fā)病率，改善健康狀況[15]。實驗研究表明，MF 作為一種抗癌藥物，其療效是肯定的，可用于預(yù)防乳腺癌、大腸癌等[16]。

MF 治療已被廣泛應(yīng)用于糾正PCOS 婦女的代謝障礙和激素失衡以及恢復(fù)其生殖功能，包括改善PCOS 中體外受精/胞漿內(nèi)精子注射的結(jié)果[17]。MF 對患有代謝性疾病，特別是嚴(yán)重IR 的PCOS 患者最有效，因為IR 增加了機體對胰島素的敏感性，改善了脂質(zhì)和葡萄糖代謝，降低卵巢等組織的炎癥反應(yīng)。有臨床證據(jù)表明，MF 在PCOS 中具有很高的療效，這使得將MF 視為PCOS 婦女促排卵的二線藥物成為可能[18]。對于那些對檸檬酸克羅米芬（Clomiphene citrate，CC）耐藥或不使用避孕藥物而需要抗雄激素治療的PCOS婦女，以及患有嚴(yán)重肥胖癥和脂質(zhì)代謝異常的PCOS患者，建議使用MF 誘導(dǎo)排卵[19]。PCOS 婦女MF 治療期間的一個非常重要的考慮因素是該藥物對妊娠結(jié)局以及胎兒或新生兒的健康幾乎沒有不良影響，這足以說明MF 治療的安全性。有研究報道了MF 的胃腸道副作用，但是這些副作用并未顯著影響PCOS婦女的健康[20]。對PCOS 婦女的MF 治療可使排卵的頻率正?；ㄅc外源促性腺激素共同給藥，這表明MF也可以影響卵巢細(xì)胞對促性腺激素的敏感性，在PCOS 中，MF 可提高臨床妊娠率[21]，還可以提高胚胎植入成活率[22]。

1.2.2 MF 與CC、來曲唑、利拉魯肽的聯(lián)合使用 PCOS的另一種藥物治療方法是將MF 與其他可改善卵巢功能和代謝參數(shù)的藥物結(jié)合使用，共同給藥的最佳候選藥物是CC，它是一種輕度非甾體雌激素拮抗劑，屬于選擇性藥物家族雌激素受體調(diào)節(jié)劑。CC 是治療PCOS 的主要藥物選擇，但仍有相當(dāng)一部分PCOS婦女對CC 治療反應(yīng)較弱或沒有反應(yīng)。因此，正在尋找可以增強CC 在PCOS 中治療作用的藥物，而MF是最有效的候選藥物之一[23]。在PCOS 中聯(lián)合使用MF加CC 顯示出妊娠的臨床指標(biāo)有顯著改善，且聯(lián)合療法比單獨使用CC 更有效。不過有研究報道MF 對CC治療無作用或相對弱的增強作用[24]。這些矛盾結(jié)果的可能原因之一是不同PCOS 患者對CC 和MF 的敏感性不同。在對CC 有明顯抵抗的患者中發(fā)現(xiàn)MF 對排卵和妊娠率的誘導(dǎo)具有明顯增強作用；但是，某些患者也可能對MF 不敏感，這是由許多因素引起的，包括促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運MF 的跨膜蛋白的多態(tài)性減少或失活。所以，該聯(lián)合療法預(yù)期將主要使CC 敏感度降低、IR 及肥胖的PCOS 患者受益。

MF 與來曲唑（一種非甾體芳香酶抑制劑）的聯(lián)合廣泛應(yīng)用于恢復(fù)卵巢周期和誘導(dǎo)排卵以改善著床率和妊娠率，可能適用于對CC 敏感性降低的患者[25]。該聯(lián)合療法顯示曲唑?qū)θ焉锛盎町a(chǎn)率的改善作用。此外，有臨床研究表明，CC 和MF 聯(lián)合使用比來曲唑和MF 聯(lián)合使用更有效[26]。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑被廣泛用于治療2 型糖尿病，不過對于患IR 的PCOS 婦女，也可用于糾正代謝改變。MF 增強了選擇性的GLP-1 受體激動劑，利拉魯肽對胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有正向作用。30 例IR 的PCOS婦女采用MF 和利拉魯肽的聯(lián)合治療，12 周后，IR 降低且患者對葡萄糖的敏感性趨于正常化，且聯(lián)合療法的比單一療法更有效[27]。利拉魯肽（一種GLP-1 的類似物）可使IR 的PCOS 女性的月經(jīng)周期和生育能力正?；?，這是由于雄激素和胰島素水平降低所致[28]。因此，在PCOS 患者中，MF 誘導(dǎo)的GLP-1 激動劑的代謝改善作用也可能有利于其生育能力的恢復(fù)作用。

2 中醫(yī)治療

2.1 脾虛痰濕型PCOS-IR 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)古典醫(yī)籍中并無相關(guān)對應(yīng)疾病的記載，根據(jù)其臨床特征，PCOS 屬于中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇，多是由于腎、脾、肝三臟腑功能失調(diào)，痰濕阻滯，沖任受損，脈道壅塞，故胞宮中經(jīng)血不得下行?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗费裕骸爸T濕腫滿，皆歸因于脾?！敝T水液代謝失常之病癥，多先歸因于脾。腎藏先天生殖之精，內(nèi)含元陰元陽，為癸水之源；脾為后天之本，脾虛則精不散，不能上承則口渴，即表現(xiàn)為“上消”；肝氣郁結(jié)，脾虛運血無力而致血瘀，終將導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。張美微等[29]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 與“痰濕壅于胞宮”有關(guān)，正符合張景岳“痰之化生無不在于脾，痰之根本無不在于腎”。胞宮受痰濕阻塞，瘀血穢濁之物日久形成“囊巢”，因此卵巢體積增加，發(fā)生“多囊”改變，故應(yīng)以健脾理氣，運化痰濕為治則。

2.2 脾虛痰濕型PCOS-IR 的中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療PCOS-IR 在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，健脾理氣、運濕化痰為PCOS-IR 患者治療大法。白術(shù)、茯苓等中藥可以起到健脾利水滲濕的功效。謝蓬蓬等[30]研究得出中藥加減蒼附導(dǎo)痰湯可降低體重指數(shù)、IR 指數(shù)（P ＜0.05），增強胰島β 細(xì)胞功能（P ＜0.01），月經(jīng)復(fù)常率升高（90.20%），IR 明顯改善，從而提高了受孕率。楊玉彬等[31]運用健脾化痰方聯(lián)合熱量控制治療后，在空腹血糖、總膽固醇等指標(biāo)中均比單純服用MF 改善明顯（P ＜0.05），表明中藥療法可更好地改善肥胖型PCOS 患者的糖脂代謝和IR 情況。石相應(yīng)等[32]臨床研究同樣表明，聯(lián)合應(yīng)用自擬健脾化痰方后，患者在月經(jīng)周期、多毛、痤瘡、黑棘皮等方面改善較MF 加炔雌醇環(huán)丙孕酮對照組更顯著。陳葉[33]臨床運用醒脾祛濕，行氣化痰之荷芪散，治療PCOS患者療效確切、效果顯著，該自擬方劑具有降脂減肥、抗自由基等功效，可明顯改善脂質(zhì)代謝異常患者高血糖、高血壓疾病的狀態(tài)，有減輕體重、調(diào)節(jié)血脂的作用，并且能顯著減輕IR 和降低炎癥反應(yīng)。

3 小結(jié)

綜上所述，PCOS-IR 屬內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，其發(fā)病機制復(fù)雜，且常伴有多種并發(fā)癥，是婦產(chǎn)科醫(yī)師研究的重點。治療可通過改善其生活方式，尤其應(yīng)重視運動、飲食、睡眠方面。中醫(yī)藥治療脾虛痰濕型PCOS-IR 的方法多種多樣，以健脾理氣，運濕化痰為治則，在緩解臨床癥狀、提升患者生活品質(zhì)方面有顯著功效，并且可以提高胰島素敏感性，具有多靶點、多途徑的特點。但目前對其作用機制的研究還不夠深入完善，并且對于PCOS-IR 患者的妊娠結(jié)果及遠(yuǎn)期并發(fā)癥等研究不夠全面，這也是將來攻克的難點。單純西藥對PCOS-IR 患者具有一定療效，但未來中西醫(yī)結(jié)合治療脾虛痰濕型PCOS-IR 必將成為最主要的方式，二者優(yōu)勢互補，以期為患者提供更科學(xué)的醫(yī)療途徑。