張 輝 王運(yùn)良

解放軍第960醫(yī)院，山東 淄博 255300

1 PD流行病學(xué)概述

PARKINSON于1817年首次對(duì)帕金森病進(jìn)行描述，其主要特征為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)，以及各種其他運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀［6］。隨著全球人口老化和壽命延長(zhǎng)，與年齡有關(guān)的疾病日益受到關(guān)注。PD病例將從2015年的700萬(wàn)增加到2040年的1 300萬(wàn)，意味著潛在的“PD大流行”，可能給社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。特發(fā)性PD是帕金森病的最常見(jiàn)原因，但隨著單基因型PD的發(fā)現(xiàn)，其臨床異質(zhì)性以及PD癡呆、Lewy體癡呆和其他形式PD之間存在重疊，PD病因?qū)W分類(lèi)需要重新評(píng)價(jià)［7］。

2 PD病因?qū)W

基因和環(huán)境/生活方式在PD發(fā)病機(jī)制中的作用一直存在爭(zhēng)議，年齡是PD最重要的危險(xiǎn)因素，男性發(fā)病率高于女性［（1.3～2.0）∶1］，但可能受吸煙行為、絕經(jīng)后激素使用和咖啡因攝入等變量的影響［8］。與其他神經(jīng)變性疾病一樣，年齡相關(guān)的生物功能障礙，包括端粒功能障礙、基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體系統(tǒng)以及線(xiàn)粒體缺陷，都可促進(jìn)神經(jīng)元死亡［9］。

根據(jù)不同臨床集群PD分為不同亞型，如震顫主導(dǎo)型和姿勢(shì)不穩(wěn)-步態(tài)障礙（PIGD）亞型。研究發(fā)現(xiàn)，PIGD比震顫型PD有更嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)和進(jìn)展更快，臨床亞型決定臨床表型及疾病進(jìn)展/預(yù)后，也反映不同的致病機(jī)制［10］。

2.1 環(huán)境危險(xiǎn)因素病因和疾病之間的因果關(guān)系通過(guò)臨床關(guān)聯(lián)研究來(lái)探索，橫斷或前瞻性（基于人群）研究發(fā)現(xiàn)，PD危險(xiǎn)因素包括農(nóng)藥和重金屬暴露、農(nóng)村生活、農(nóng)業(yè)職業(yè)、頭外傷、黑色素瘤、乳制品消費(fèi)、2型糖尿病等。盡管這些聯(lián)系有其生物學(xué)的合理性，但許多觀察結(jié)果不能得到一致的復(fù)制［11］。最近一項(xiàng)對(duì)環(huán)境暴露的定量和定性分析發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村生活、井水消費(fèi)、農(nóng)業(yè)和農(nóng)藥暴露與PD關(guān)系缺乏有力支持。由于某些固有限制，流行病學(xué)研究有時(shí)給出相互矛盾的結(jié)果并不奇怪。

2.2 生活方式和其他因素吸煙和咖啡因攝入與PD風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，吸煙與PD的負(fù)相關(guān)最有趣，有人認(rèn)為可能是PD相關(guān)的謹(jǐn)慎人格（回避特質(zhì)）傾向于某些人放棄神經(jīng)保護(hù)吸煙作為PD的生物學(xué)機(jī)制。另一假說(shuō)認(rèn)為尼古丁與多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)有關(guān)，尼古丁刺激紋狀體多巴胺的釋放并維持多巴胺能功能。煙草煙霧中也可能含有其他未知的神經(jīng)保護(hù)成分［12］。飲用咖啡導(dǎo)致PD相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低存在劑量依賴(lài)效應(yīng)，咖啡因是一種腺苷A2a受體的拮抗劑，通過(guò)阻斷腺苷A2a受體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［13］。此外，紅茶中的抗氧化劑也有保護(hù)作用。尿酸是嘌呤代謝產(chǎn)物，是具有自由基清除功能的抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，PD血清尿酸水平低于對(duì)照組，而其他研究則沒(méi)未這種因果關(guān)系，表明受未知混雜因素的影響［14］。

2.3 遺傳學(xué)對(duì)雙生子和孟德?tīng)栠z傳家族研究為PD遺傳學(xué)提供證據(jù)，1997年首次發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)基因α-突觸核蛋白（SNCA）。1 a后發(fā)現(xiàn)Parkin（PRKN）突變與PD的常染色體隱性遺傳形式有關(guān)。隨著遺傳技術(shù)和群體研究的發(fā)展，包括全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），已識(shí)別20多個(gè)單基因型PD，確定100多個(gè)位點(diǎn)為PD的危險(xiǎn)因素［15］。遺傳學(xué)研究有助于區(qū)分不同形式的遺傳性PD，但更重要的是強(qiáng)調(diào)某些單基因PD的顯著特征。

引導(dǎo)關(guān)注力度不夠?！绑w育舞蹈圈”的平臺(tái)介紹標(biāo)語(yǔ)對(duì)自搜用戶(hù)的引導(dǎo)關(guān)注力度較弱。由于公眾號(hào)名稱(chēng)中含有“體育舞蹈”四字，即便在用戶(hù)不是被推薦而來(lái)的情況下，也會(huì)因名稱(chēng)定位精準(zhǔn)而被檢索到，然而由于該公眾號(hào)沒(méi)有進(jìn)一步利用“唯一官方指定”、“獨(dú)家”、“權(quán)威”等噱頭作為標(biāo)語(yǔ)來(lái)吸引自搜用戶(hù)而導(dǎo)致這部分用戶(hù)在進(jìn)入界面后無(wú)法立刻了解公眾號(hào)的主要職能及其存在的教育意義和學(xué)習(xí)價(jià)值，從而流失部分自搜用戶(hù)。

2.3.1 PARK-SNCA（PARK1）：SNCA突變是一種罕見(jiàn)的PD病因，已證實(shí)α-突觸核蛋白在PD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵作用，主要參與：（1）囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）囊泡對(duì)接和啟動(dòng)；（3）囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放；（4）軸突轉(zhuǎn)運(yùn)。α-突觸核蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致左旋多巴反應(yīng)性運(yùn)動(dòng)障礙和黑質(zhì)變性，證實(shí)其毒性為過(guò)量的野生型（增殖）、致病突變和多巴胺修飾（α-突觸核蛋白寡聚物與脂質(zhì)的毒性相互作用）。重要的是，α-突觸核蛋白是Lewy小體和Lewy神經(jīng)突的主要組成部分［16］。研究表明，α-突觸核蛋白從周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和嗅球擴(kuò)散，然后從尾側(cè)腦干向吻側(cè)傳播。盡管SNCA突變非常少見(jiàn)，但全基因重復(fù)、三倍體和四倍體的發(fā)現(xiàn)為SNCA蛋白的潛在發(fā)病機(jī)制提供深入的了解，即SNCA啟動(dòng)子多態(tài)性變異增加了散發(fā)性PD的風(fēng)險(xiǎn)。SNCA三倍型與早發(fā)性PD和認(rèn)知障礙相關(guān)［17］。

2.3.2 PARK-PARKIN（PARK2）：PRKN是PD最常見(jiàn)的常染色體隱性基因，PRKN復(fù)合雜合子占早發(fā)性PD的近50%。該病表現(xiàn)為步態(tài)異常、靜止和站立時(shí)腿部震顫、頸肌張力障礙、多巴反應(yīng)性肌張力障礙，以及凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)、共濟(jì)失調(diào)、周?chē)窠?jīng)病變和自主神經(jīng)失調(diào)等，通常癥狀對(duì)稱(chēng)，早期發(fā)生左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。尸檢發(fā)現(xiàn)典型的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元缺失，但背側(cè)保存完好，很少出現(xiàn)Lewy小體［18］。

2.3.3 PARK-LRRK2（PARK8）：LRRK2是最常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳PD相關(guān)基因，在家族性和散發(fā)性PD都發(fā)現(xiàn)一種常見(jiàn)突變（G2019S），具有年齡依賴(lài)性外顯率。G2019S突變?cè)诟呒铀魅苏忌l(fā)性PD的1%～3%，德系猶太人占40%；占家族性PD的3%～4%，亞洲人基本不存在。種族特異性編碼風(fēng)險(xiǎn)變異（G2385R和R1628P）攜帶者為5%～10%。多數(shù)LRRK2攜帶者是典型的晚發(fā)性PD，有更多的良性病程，主要表現(xiàn)為PIGD表型，RBD較少，嗅覺(jué)相對(duì)保留。非典型特征包括直立性低血壓、癡呆、幻覺(jué)、皮質(zhì)基底動(dòng)脈綜合征等［19］。病理學(xué)變化差異較大，可能與共核細(xì)胞病和tau蛋白病重疊。LRRK2是一種大分子蛋白（2 527個(gè)氨基酸），也被稱(chēng)為“dardarin”（震顫），參與囊泡運(yùn)輸、自噬、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞骨架功能，其也與線(xiàn)粒體蛋白相互作用，參與免疫反應(yīng)。LRRK2在紋狀體棘狀神經(jīng)元、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)，提示參與炎癥途徑［20］。突變熱點(diǎn)主要在功能域（激酶和Roc-Cor），提示激酶和GTPase活性失調(diào)，毒性功能增強(qiáng)。

2.3.4 PARK-GBA：葡萄糖腦苷酶（GBA）基因位于染色體1q21，編碼溶酶體GBA，將葡萄糖腦苷分解為葡萄糖和神經(jīng)酰胺，在鞘脂降解中起重要作用。該基因的純合或復(fù)合雜合子突變與高雪病有關(guān)，是最常見(jiàn)的溶酶體儲(chǔ)存障礙。由于GBA活性較低，高雪病時(shí)殼三糖苷酶和GBA在脾臟、肝臟和骨髓積聚升高，PD風(fēng)險(xiǎn)增加［21］。GBA基因的雜合子、純合子或復(fù)合雜合子突變是普通人群PD重要的遺傳因素，使PD風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。與典型PD相比，PARK-GBA發(fā)病年齡更小，認(rèn)知障礙和RBD患病率更高［22］。其余致病性常染色體顯性（VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2）和隱性（PINK1、DJ1、ATP13A2、GIGYF2、PLA2G6、FBXO7、DNJAC6、SYNJ1、VPS13C）基因非常罕見(jiàn)，常表現(xiàn)非典型特征。

3 PD病理生理機(jī)制

PD患者黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑和其他部位存在神經(jīng)元丟失，Braak假說(shuō)認(rèn)為，早期病變發(fā)生在延髓和嗅球（Braak 1期和2期），然后向頭側(cè)推進(jìn)至黑質(zhì)和中腦（Braak 3期和4期）出現(xiàn)臨床癥狀和體征，晚期影響皮質(zhì)區(qū)（Braak 5期和6期）。病變?cè)虬é?突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集、線(xiàn)粒體功能障礙、蛋白質(zhì)清除障礙、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。這些分子和細(xì)胞特征常伴其他關(guān)聯(lián)事件，如囊泡運(yùn)輸中斷、微管完整性破壞、神經(jīng)元興奮毒性、鐵代謝失調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷等。有人認(rèn)為紋狀體遠(yuǎn)端軸突可能是PD神經(jīng)變性的起始部位，事實(shí)上所有機(jī)制都可導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡（凋亡）或壞死［23］。

α-突觸核蛋白是天然未折疊形式，其異常聚集對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有毒性作用，導(dǎo)致PD相關(guān)的神經(jīng)變性。氧化應(yīng)激、基因突變和過(guò)表達(dá)可影響α-突觸核蛋白的構(gòu)象變化及其聚集，某些可激活神經(jīng)炎癥反應(yīng)，更重要的在細(xì)胞間“播種”和傳播。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者線(xiàn)粒體復(fù)合物1活性降低，魚(yú)藤酮可產(chǎn)生線(xiàn)粒體損傷，如線(xiàn)粒體電位降低、細(xì)胞色素C釋放、Caspase級(jí)聯(lián)激活和最終細(xì)胞死亡［24］。同樣，線(xiàn)粒體功能障礙如自噬功能受損對(duì)某些PD相關(guān)基因Parkin、PINK1和DJ1有害。此外，線(xiàn)粒體損傷促進(jìn)氧化多巴胺積累和GBA減少，表明多巴胺是α-突觸核蛋白積累和溶酶體損傷的共同作用。PD患者存在先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)異常，促炎細(xì)胞因子增加和免疫細(xì)胞群改變，分子成像證實(shí)PD模型小膠質(zhì)細(xì)胞激活的炎癥反應(yīng)證據(jù)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸-腦聯(lián)系是PD發(fā)病的一個(gè)促成因素，迷走神經(jīng)是α-突觸核蛋白從胃腸道傳輸?shù)较履X干的“高速公路”。此外，迷走神經(jīng)切斷和闌尾切除可能降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但需要進(jìn)一步闡明胃腸道微生物群失調(diào)、感染和炎癥觸發(fā)α-突觸核蛋白聚集作為向中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散PD致病機(jī)制［25］。

4 PD治療

4.1 神經(jīng)保護(hù)或疾病修飾隨著對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的了解，提出某些神經(jīng)保護(hù)策略，某些策略可能在早期利于改變疾病進(jìn)展，但結(jié)果令人沮喪。首次單胺氧化酶抑制劑（MAOI）司來(lái)吉蘭和維生素E治療PD的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，司來(lái)吉蘭對(duì)PD有延遲作用，但該藥的抗帕金森和抗抑郁特性以及安非他明代謝產(chǎn)物對(duì)結(jié)果產(chǎn)生混雜影響［26］。另一項(xiàng)雷沙吉蘭試驗(yàn)證明其對(duì)PD有輕度益處，但對(duì)疾病進(jìn)展的影響尚不確定，缺乏長(zhǎng)期益處，因此不能推薦作為疾病修飾治療。

神經(jīng)保護(hù)策略一直具有挑戰(zhàn)性，部分原因是缺乏可靠和敏感的生物標(biāo)志，而且對(duì)PD的發(fā)病機(jī)制還缺乏完全了解。最令人興奮的進(jìn)展之一是使用α-突觸核蛋白單克隆抗體來(lái)減少α-突觸核蛋白聚集和毒性擴(kuò)散［27］。其他正在開(kāi)發(fā)的策略包括對(duì)突觸核蛋白的主動(dòng)免疫、抗聚集藥物、非受體酪氨酸激酶抑制劑。此外，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑正在探索之中，特定的GBA或LRRK2修飾劑，如鹽酸氨溴索和DNL201或DNL151，目前正在基因界定的PD人群進(jìn)行測(cè)試。

4.2 運(yùn)動(dòng)癥狀的對(duì)癥治療

4.2.1 左旋多巴：大多數(shù)PD患者在癥狀出現(xiàn)后2 a內(nèi)需要左旋多巴治療，左旋多巴是治療PD最有效的藥物，常與卡比多巴或芐絲肼聯(lián)合使用，提高卡比多巴、左旋多巴療效，增加“開(kāi)”時(shí)間，減少“關(guān)”時(shí)間，且沒(méi)有運(yùn)動(dòng)障礙［28］。

左旋多巴除一般常見(jiàn)的不良反應(yīng)外，還有許多不同類(lèi)型的運(yùn)動(dòng)障礙，最常見(jiàn)是峰值劑量舞蹈病或刻板現(xiàn)象和劑末現(xiàn)象。約50%患者經(jīng)歷劑末現(xiàn)象，1/3在左旋多巴治療后2 a內(nèi)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。由于擔(dān)心相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥，許多患者不愿意在疾病初期進(jìn)行左旋多巴治療，尤其是年輕PD患者。雖然PD治療必須針對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行個(gè)性化方案，但這種“左旋多巴恐懼癥”可能會(huì)延遲PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀的有效緩解［29］。此外，動(dòng)物或人類(lèi)研究沒(méi)有證據(jù)表明左旋多巴加速疾病進(jìn)展，延遲左旋多巴的啟動(dòng)或延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。一項(xiàng)研究比較每天150 mg、300 mg和600 mg左旋多巴與安慰劑的結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)左旋多巴的毒性證據(jù)。此外，多中心對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)左旋多巴反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短的患者，通常將每日總劑量分次作為初始策略，以試圖消除波動(dòng)并防止癥狀的劑末現(xiàn)象，或通過(guò)使用MAOIs或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTIs）阻斷多巴胺代謝，以及添加多巴胺激動(dòng)劑或金剛烷胺緩釋制劑延長(zhǎng)療效［30］。

目前已開(kāi)發(fā)不同的左旋多巴制劑，避免或預(yù)防左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥以提供更理想的治療。卡比多巴/左旋多巴緩釋膠囊（IPX066）對(duì)左旋多巴使用頻率很高但仍有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者有效。其他有效消除運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的制劑，如左旋多巴-卡比多巴腸凝膠，其療效與丘腦底核（STN）腦深部刺激（DBS）相當(dāng)［31］。另一方法是對(duì)嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)波動(dòng)患者，使用可溶性卡比多巴/左旋多巴制劑，通過(guò)微創(chuàng)皮下途徑持續(xù)給藥，使左旋多巴水平在72 h內(nèi)保持穩(wěn)定。最近已批準(zhǔn)一種治療PD的左旋多巴粉末制劑，用于治療“關(guān)”期?；颊吒鶕?jù)需要每天吸入5次，癥狀在10～30 min內(nèi)緩解。該藥必須主動(dòng)吸入，因此常伴有嚴(yán)重咳嗽。

4.2.2 抗膽堿藥：苯海索和苯托品可拮抗膽堿受體對(duì)紋狀體中間神經(jīng)元的影響，主要用于減少震顫，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩沒(méi)有影響。膽堿拮抗劑可引起多種不良反應(yīng)，如認(rèn)知障礙、意識(shí)混亂、幻覺(jué)、視力模糊、口干、便秘和尿潴留等。這些不良反應(yīng)限制了抗膽堿能藥物在PD治療中的應(yīng)用。

4.2.3 抗谷氨酸能藥物：金剛烷胺是治療左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的主要藥物，除具有抗谷氨酸/NMDA受體拮抗劑作用外，還刺激內(nèi)源性多巴胺的釋放，阻斷多巴胺從突觸間隙再攝取，并具有抗膽堿能特性。睡前服用金剛烷胺或緩釋劑，可改善運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。金剛烷胺緩釋劑顯著減少“關(guān)”和增加“開(kāi)”平均時(shí)間，而沒(méi)有棘手的運(yùn)動(dòng)障礙。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是視覺(jué)幻覺(jué)、周?chē)[和頭暈［32］。另一種金剛烷胺制劑Osmolex ER，可全天候提供金剛烷胺濃度，早晨服用，在清醒時(shí)達(dá)到最高血漿水平，在夜間濃度最低，腎臟損害患者禁用。

MAOIs司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭最常用于早期輕度PD，但對(duì)左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的中晚期PD患者也有效。另一MAOIs沙芬酰胺每天服用1次可增加平均“開(kāi)”時(shí)間，減少“關(guān)”時(shí)間。沙芬酰胺是一種可逆性MAOI，還可減少神經(jīng)元多巴胺的再攝取，阻斷電壓依賴(lài)性激活的鈉通道和細(xì)胞內(nèi)鈣離子進(jìn)入，從而減少神經(jīng)元谷氨酸的釋放［33］。

4.2.4 多巴胺激動(dòng)劑：多巴胺受體激動(dòng)劑刺激D2樣（D1和D5）和D1樣（D2、D3和D4）受體，對(duì)早期PD可延緩左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙。臨床常用的非麥角多巴胺激動(dòng)劑包括普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀和阿撲嗎啡。多巴胺激動(dòng)劑可作為運(yùn)動(dòng)癥狀的單一療法，也可在左旋多巴不能充分控制癥狀或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)時(shí)作為輔助療法［34］。多巴胺激動(dòng)劑最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括直立性低血壓、嗜睡、幻覺(jué)和腿部水腫，還與高頻率行為問(wèn)題有關(guān)，如病理性賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物、過(guò)度性行為和沖動(dòng)控制障礙（ICD）。PD患者的ICD常伴精神癥狀，更容易出現(xiàn)多巴胺失調(diào)綜合征，是一種與過(guò)度使用多巴胺能藥物有關(guān)的成癮行為。多巴胺激動(dòng)劑主要用于PD早期治療，在使用左旋多巴之前以及用于有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者，以延長(zhǎng)左旋多巴的療效［35］。

4.2.5 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：COMTIs（恩他卡朋、托卡朋和奧匹卡朋）阻斷外周左旋多巴的降解，此外，托卡朋還阻斷左旋多巴和多巴胺的中樞降解，增加中樞左旋多巴和多巴胺水平，但托卡朋相關(guān)的肝毒性限制了其應(yīng)用。奧匹卡朋是一種新型的COMTI，每天服用1次（50 mg）能顯著減少“關(guān)”時(shí)間。COMTIs的主要作用是延長(zhǎng)左旋多巴的效果，因此，對(duì)于有左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者可作為輔助藥物。COMTIs的耐受性好，不良反應(yīng)包括惡心、體位性低血壓、腹瀉和尿液橙色變［36］。

4.2.6 腺苷A2受體拮抗劑：伊曲茶堿（Nourianz）作為PD患者左旋多巴/卡比多巴治療出現(xiàn)“關(guān)”期發(fā)作的輔助治療，對(duì)左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的有一定療效。一般耐受性好，但可引起或加重運(yùn)動(dòng)障礙、頭暈、便秘、惡心、幻覺(jué)和失眠。

4.3 左旋多巴抵抗和非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療

4.3.1 左旋多巴抵抗：左旋多巴抵抗癥狀包括構(gòu)音障礙和吞咽困難、步態(tài)凍結(jié)、姿勢(shì)不穩(wěn)和自主神經(jīng)障礙。凍結(jié)步態(tài)可出現(xiàn)在“關(guān)”或“開(kāi)”期，雖然“關(guān)”期凍結(jié)可隨著藥物的優(yōu)化而改善，但“開(kāi)”凍結(jié)步態(tài)通常對(duì)藥物治療抵抗。注射肉毒素可有效控制對(duì)左旋多巴抵抗作用的高振幅靜止和姿勢(shì)性手部震顫，對(duì)其他非左旋多巴反應(yīng)性PD癥狀，如上瞼痙攣、眼瞼開(kāi)放失調(diào)癥，頸、軀干前屈，磨牙、流涎、多汗癥、膀胱過(guò)度活躍和便秘也有療效［37］。

4.3.2 非運(yùn)動(dòng)癥狀：非運(yùn)動(dòng)癥狀是PD的重要組成部分，包括抑郁、焦慮、淡漠、精神病、沖動(dòng)控制障礙、認(rèn)知障礙、癡呆、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、RBD、嗅覺(jué)障礙、疼痛和疲勞等。非運(yùn)動(dòng)癥狀影響生活質(zhì)量甚至比運(yùn)動(dòng)癥狀更嚴(yán)重。多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛對(duì)PD相關(guān)癡呆有一定的療效。PD癡呆或抗PD藥物常引起幻覺(jué)，喹硫平和氯氮平治療有效［38］。匹莫范色林是一種具有高親和力的非多巴胺能和選擇性5-羥色胺反向激動(dòng)劑，用于治療PD相關(guān)的幻覺(jué)和妄想。膽堿酯酶抑制劑除改善認(rèn)知外，還可減少幻覺(jué)，改善姿勢(shì)穩(wěn)定及減少某些患者跌倒的頻率。睡眠障礙可輔以鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)抗抑郁藥、米氮平、曲唑酮、奎硫平或夜間多巴胺能療法。白天過(guò)度嗜睡可能對(duì)哌甲酯、莫達(dá)非尼或阿莫非尼有效。PD相關(guān)自主神經(jīng)障礙，如體位性低血壓可通過(guò)補(bǔ)充鹽、氟氫化可的松、米多君和屈西多巴保守治療。肉毒素注入膀胱壁可改善膀胱功能障礙，改變飲食結(jié)構(gòu)和藥物利那洛肽和盧比前列酮對(duì)便秘有效［39］。

4.4 外科治療

4.4.1 腦深部刺激：盡管有最佳的藥物治療，許多中晚期PD患者由于反應(yīng)波動(dòng)、棘手的運(yùn)動(dòng)障礙或?qū)ψ笮喟蜔o(wú)反應(yīng)而生活質(zhì)量較差。植入脈沖發(fā)生器DBS在很大程度上取代立體定向丘腦、蒼白球切開(kāi)術(shù)及消融手術(shù)方法。DBS的主要優(yōu)點(diǎn)是刺激參數(shù)可根據(jù)患者的需求定制，以?xún)?yōu)化治療。丘腦DBS最常用于控制特發(fā)性震顫患者的高振幅震顫，但STN或蒼白球（GPi）是治療PD患者伴致殘性震顫和左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥最常用的靶點(diǎn)［40］。一項(xiàng)DBS與最佳藥物治療的比較研究發(fā)現(xiàn)，接受DBS治療的患者6個(gè)月后“開(kāi)”時(shí)間明顯優(yōu)于最佳藥物組，但DBS組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的總風(fēng)險(xiǎn)是藥物治療組的3.8倍［41］。雖然DBS是一種有效的治療策略，但成功與否取決于患者選擇以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和技能，需要更多的研究以探索更優(yōu)結(jié)果和減少并發(fā)癥。

4.4.2 細(xì)胞替代療法：早期胚胎組織細(xì)胞移植治療PD的結(jié)果不一，盡管某些移植患者表現(xiàn)初步改善，但多數(shù)患者移植后仍發(fā)展為“關(guān)”運(yùn)動(dòng)障礙，倫理問(wèn)題及組織的有限可用性限制了胚胎移植的臨床應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，從人體細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元的分化方案有效提高PD細(xì)胞移植的來(lái)源［42］。人類(lèi)胚胎干細(xì)胞系和體細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為真正的中腦多巴胺能細(xì)胞用于臨床。一項(xiàng)使用單性生殖干細(xì)胞（來(lái)源于化學(xué)誘導(dǎo)的未受精卵母細(xì)胞）治療PD研究報(bào)告，該方法無(wú)任何不良反應(yīng)。歐洲正在進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，盡管干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞比胎兒細(xì)胞具有優(yōu)勢(shì)，包括幾乎無(wú)限的可用性，但在進(jìn)入臨床之前，必須解決潛在致瘤性、免疫抑制治療、脫靶效應(yīng)、手術(shù)遞送裝置等幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題［43］。最后，PD基因治療是一新興領(lǐng)域，在MRI引導(dǎo)下，將編碼芳香L-氨基酸脫羧酶（VY-AADC01）互補(bǔ)DNA的腺相關(guān)病毒載體2型血清型輸送到殼核，PET評(píng)估發(fā)現(xiàn)高達(dá)42%的殼核覆蓋率和79%酶活性增加，臨床結(jié)果改善呈劑量效應(yīng)，增加患者“開(kāi)”時(shí)間而無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙和生活質(zhì)量問(wèn)題［44］。

對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及PD相關(guān)的對(duì)癥治療已取得很大進(jìn)展，但目前還無(wú)有效的神經(jīng)保護(hù)或疾病修飾療法以減緩疾病進(jìn)展。PD的生理、心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)令人擔(dān)憂(yōu)，且仍然是最具挑戰(zhàn)性的治療障礙，尤其在疾病的晚期。