何 超 吳海濤

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 563000

慢性意識(shí)障礙（prolonged disorders of consciousness，pDoC）是指意識(shí)喪失超過(guò)28 d 的意識(shí)障礙，通常發(fā)生在顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）特別是重型顱腦創(chuàng)傷（severe traumatic brain injury，sTBI）之后，包括植物狀態(tài)（vegetative state，VS）和微意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）。據(jù)報(bào)道我國(guó)TBI 年發(fā)生率為55.4/10 萬(wàn)人，其中sTBI 占5%～9%[1]。每年新增pDoC 患者超過(guò)7 萬(wàn)例，年醫(yī)療開(kāi)支達(dá)300～500 億元，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]。如何使這一部分患者能夠得到有效治療，使其回歸社會(huì)，已成為醫(yī)學(xué)工作者們亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，針對(duì)pDoC 促醒治療獲得一定進(jìn)展，本文就pDoC 促醒治療研究進(jìn)展綜述如下：

1 藥物治療

藥物治療對(duì)改善pDoC 患者意識(shí)水平尚無(wú)定論。目前臨床報(bào)道較多的藥物主要有兩種：金剛烷胺和唑吡坦。金剛烷胺作為一種多巴胺受體激動(dòng)劑，近年來(lái)頻頻出現(xiàn)在pDoC 患者治療中，已成為部分臨床中心低意識(shí)狀態(tài)顱腦創(chuàng)傷患者常規(guī)使用藥物。蘇清巖等[3]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于顱腦創(chuàng)傷患者，尤其是中重度顱腦創(chuàng)傷患者，金剛烷胺可有效改善意識(shí)。但Fattahi 等[4]的研究顯示金剛烷胺對(duì)患者的意識(shí)沒(méi)有明顯的影響；唑吡坦作為γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，有研究認(rèn)為其主要機(jī)制是選擇性與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，通過(guò)磷酸化迅速改變腦損害后γ-氨基丁酸受體的異常結(jié)構(gòu)，改善腦損害后γ-氨基丁酸受體結(jié)構(gòu)改變引起的細(xì)胞代謝離子傳導(dǎo)停止和細(xì)胞功能喪失，終止異常代謝，使腦細(xì)胞復(fù)蘇[5]。唑吡坦治療pDoC 患者取得了積極效果，但也有大樣本人群學(xué)數(shù)據(jù)表明唑吡坦對(duì)pDoC 患者無(wú)效。此外，溴隱亭、左旋多巴、咪達(dá)唑侖及一些中醫(yī)藥等也被應(yīng)用到意識(shí)障礙患者促醒治療中，但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)明確藥物在pDoC患者促醒治療中的具體效果及作用機(jī)制。

2 高壓氧治療

近年來(lái)，高壓氧治療成為pDoC 治療中廣泛使用的一種方法。有研究顯示[6]，高壓氧治療介入越早，越能改善患者的格拉斯哥量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分。王振寧等[7]報(bào)道高壓氧治療能有效促進(jìn)sTBI 昏迷患者意識(shí)改善，提高sTBI 昏迷患者的清醒率；楊中鑫等[8]發(fā)現(xiàn)高壓氧治療sTBI 患者后，GCS 評(píng)分較高壓氧治療前明顯提高。雖然臨床上高壓氧治療TBI 患者的效果明確，但如果過(guò)量地使用高壓氧治療，容易產(chǎn)生遲發(fā)性腦病，如腦萎縮、低張力性腦積水、巨大腦室等[9]。高壓氧治療sTBI 患者的作用機(jī)制及合適的方案，是下一步研究需解決的問(wèn)題。

3 針灸治療

作為傳統(tǒng)的中醫(yī)康復(fù)治療手段，針灸能顯著改善大腦血液循環(huán)，提高腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，促進(jìn)昏迷患者意識(shí)恢復(fù)[10]。劉劼等[11]將100 例sTBI 昏迷患者進(jìn)行對(duì)照治療后發(fā)現(xiàn)，早期針灸治療可以有效促進(jìn)患者意識(shí)恢復(fù)，且遠(yuǎn)期效果較好。承軍[12]指出針灸刺激可降低sTBI 遷延性昏迷患者的昏迷程度。許凱聲等[13]還對(duì)sTBI 昏迷患者針刺促醒治療的具體穴位選擇進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)以素髎為主穴位較以水溝為主穴更能縮短促sTBI 昏迷患者蘇醒時(shí)間，促醒效果更明顯。目前，針灸治療在sTBI 患者中具有療效好、操作簡(jiǎn)單、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床sTBI 患者促醒治療的常規(guī)手段。

4 感覺(jué)刺激治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)sTBI 昏迷患者的神經(jīng)元存在功能喪失和組織結(jié)構(gòu)不完整的問(wèn)題，可采用感覺(jué)刺激治療增強(qiáng)患者腦部生物電活動(dòng)，從而使患者大腦皮質(zhì)興奮達(dá)到促醒作用[14]。聽(tīng)覺(jué)刺激操作簡(jiǎn)單，近年發(fā)現(xiàn)其對(duì)于意識(shí)障礙患者促醒具有一定效果，汪先兵等[15]對(duì)TBI 后持續(xù)VS 患者進(jìn)行音樂(lè)輔助治療后，意識(shí)及神經(jīng)功能得到改善。戴敏超等[16]報(bào)道選擇性音樂(lè)療法能更好地發(fā)揮pDoC 患者的康復(fù)促醒作用。呂梅芬等[17]對(duì)TBI 昏迷患者予以聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)、視覺(jué)、嗅覺(jué)和味覺(jué)等多感覺(jué)聯(lián)合刺激，發(fā)現(xiàn)多感覺(jué)聯(lián)合刺激可以促進(jìn)TBI昏迷患者恢復(fù)清醒，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。感覺(jué)刺激治療因操作簡(jiǎn)單、療效確切且并發(fā)癥少，有望成為pDoC 患者促醒治療的重要手段。

5 無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療

5.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新興的無(wú)創(chuàng)治療方法，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于pDoC 患者促醒治療，具有較大潛力。其工作原理是通過(guò)磁信號(hào)無(wú)衰減地透過(guò)顱骨，由時(shí)變磁場(chǎng)誘發(fā)出感應(yīng)電場(chǎng)，在皮層上產(chǎn)生感應(yīng)電流，使細(xì)胞膜去極化達(dá)到興奮大腦皮質(zhì)的作用。有研究報(bào)道[18]rTMS 治療后雖然MCS 患者意識(shí)改善明顯，但VS患者的臨床評(píng)估卻無(wú)明顯變化。夏小雨等[19]以左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)為刺激靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)rTMS 治療對(duì)TBI后MCS 患者有較為明確的促醒調(diào)控作用。朱希等[20]對(duì)30 例顱腦創(chuàng)傷后VS 患者對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)rTMS 治療后VS 患者意識(shí)得到改善。此外不同的刺激靶點(diǎn)及調(diào)控參數(shù)可帶來(lái)不同的刺激效果，提示調(diào)控參數(shù)及刺激靶點(diǎn)將是未來(lái)rTMS 研究關(guān)注的重點(diǎn)。

5.2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可以通過(guò)恒定、低強(qiáng)度直流電作用于特定大腦皮質(zhì)，以興奮皮層神經(jīng)元[21]。tDCS 廣泛應(yīng)用于治療抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病、癲癇等神經(jīng)及精神疾病。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試將tDCS 應(yīng)用在pDoC 患者的促醒治療中，并發(fā)現(xiàn)tDCS 具有一定的促醒作用。Thibaut 等[22]對(duì)16 例pDoC 患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層tDCS 治療5 d 后，發(fā)現(xiàn)tDCS 可以改善部分MCS 患者的意識(shí)，這種意識(shí)改善至少維持1 個(gè)星期以上。Angelakis 等[23]以前額葉為刺激靶點(diǎn)，比較了tDCS 在不同意識(shí)障礙患者中的調(diào)控效果，發(fā)現(xiàn)tDCS 能改善MCS 患者的意識(shí)狀態(tài)，但對(duì)VS 患者卻沒(méi)有明顯改善。池林等[24]將38 例pDoC 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究后顯示：tDCS 聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療可改善pDoC 患者的GCS 評(píng)分，對(duì)pDoC 患者能夠起到很好的調(diào)控作用。然而，目前關(guān)于tDCS 治療多見(jiàn)于pDoC 患者中的MCS 患者，對(duì)VS 患者的效果尚需進(jìn)一步研究。此外，tDCS 治療刺激的部位、時(shí)間、參數(shù)及療程亦尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究規(guī)范不同適應(yīng)證的最佳tDCS 參數(shù)。

5.3 外周神經(jīng)電刺激

外周神經(jīng)電刺激包括正中神經(jīng)電刺激（median nerve electrical stimulation，MNS）及經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，TVNS）。MNS主要通過(guò)增加腦血流量從而增強(qiáng)腦電活動(dòng)，進(jìn)一步影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，提高覺(jué)醒及覺(jué)知水平。國(guó)內(nèi)一些學(xué)者將MNS 應(yīng)用于pDoC 患者促醒治療后發(fā)現(xiàn)，MNS可作為T(mén)BI 后昏迷的一種有效促醒手段，同時(shí)還對(duì)比了左、右MNS 對(duì)持續(xù)VS 促醒治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右MNS 較左MNS 具有更好的促醒效果[25-27]。人類體表具有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的唯一區(qū)域是耳甲區(qū)，通過(guò)刺激外周神經(jīng)可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，因此，可通過(guò)刺激迷走神經(jīng)耳支改變相關(guān)腦區(qū)域的電活動(dòng)，調(diào)節(jié)相應(yīng)腦功能。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)可達(dá)到與常規(guī)迷走神經(jīng)刺激術(shù)相近的刺激效果，且較常規(guī)迷走神經(jīng)刺激術(shù)具有更好的無(wú)創(chuàng)性。2017 年，Yu 等[28]首次報(bào)道了1 例VS 患者接受4 周的TVNS 治療后，意識(shí)水平提高到MCS，fMRI 顯示其功能連接性明顯增強(qiáng)，但目前尚無(wú)大樣本研究顯示其確切效果，因此，尚需進(jìn)一步證據(jù)證明TVNS 的有效性。

5.4 低強(qiáng)度聚焦超聲

聚焦超聲（focused ultrasound，F(xiàn)US）可 穿透顱骨并準(zhǔn)確地到達(dá)腦深部，影響神經(jīng)元的興奮性。近年來(lái)FUS 因其良好的穿透性及定位性，在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，已成為神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。低強(qiáng)度聚焦超聲（low intensity focused ultrasound，LIFU）可以在對(duì)神經(jīng)元無(wú)損毀基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)神經(jīng)元雙層磷脂膜層的機(jī)械作用力改變膜電位，從而對(duì)神經(jīng)元功能以及神經(jīng)環(huán)路活性進(jìn)行調(diào)控[29]。Su 等[30]使用LIFU 治療TBI 導(dǎo)致的昏迷小鼠，發(fā)現(xiàn)LIFU 可增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的蛋白水平，抑制TBI 后細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善腦功能。Monti 等[31]發(fā)現(xiàn)1 例MCS 患者接受中央丘腦的超聲刺激后語(yǔ)言理解和行為相關(guān)功能得到明顯改善。目前LIFU 應(yīng)用于pDoC 患者的研究較少，但作為一項(xiàng)新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，LIFU 已被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，其對(duì)于pDoC患者促醒作用值得進(jìn)一步探索。

6 手術(shù)治療

手術(shù)治療因其有創(chuàng)性、費(fèi)用高等特性，通常作為pDoC 患者常規(guī)治療的補(bǔ)充手段。常見(jiàn)手術(shù)包括：①腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）：自DBS 用于治療特發(fā)性震顫及帕金森病以來(lái)，其適應(yīng)證已不斷擴(kuò)展。近年來(lái)DBS 基于意識(shí)的中央環(huán)路機(jī)制，通過(guò)刺激環(huán)路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，調(diào)節(jié)TBI 的神經(jīng)電活動(dòng)，這一原理使得DBS 可能在pDoC 患者促醒治療中起到積極作用。王耀伍等[32]對(duì)64 例MCS 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)DBS 療法能夠有效改善MCS 患者的腦循環(huán)及腦代謝狀態(tài)，改善患者意識(shí)，達(dá)到喚醒作用。楊藝等[33]通過(guò)回顧性研究指出DBS 治療pDOC 患者效果較好，可作為治療pDOC 的方案之一。②脊髓電刺激（spinal cord electrical stimulation，SCES）：SCES 廣 泛應(yīng)用于慢性頑固性疼痛、心血管及腦缺血等疾病。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)SCES 對(duì)意識(shí)障礙患者具有促醒作用。其喚醒作用可能與增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)刺激、增加腦血流量等有關(guān)。夏小雨等[34]通過(guò)回顧性分析SCES 治療的110 例顱腦創(chuàng)傷后pDOC 患者的臨床資料得出：pDOC 患者的促醒治療，SCES 是可行方案之一，特別是對(duì)于MCS 患者、因外傷造成的患者有較理想的療效。董月青等[35]通過(guò)相關(guān)研究也進(jìn)一步證實(shí)了高頸段SCES 是治療重度意識(shí)障礙患者較為適合的方法。③其他有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)如迷走神經(jīng)刺激術(shù)、星狀神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)及巴氯芬泵植入等也應(yīng)用于意識(shí)障礙患者的促醒治療中，僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道，療效尚不明確。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，目前pDoC 患者促醒治療方法中，針灸治療、高壓氧治療及感覺(jué)刺激療法等物理治療法雖然沒(méi)有統(tǒng)一的調(diào)控參數(shù)和治療指南，但因其副作用小、治療有效的特點(diǎn)成為促醒治療常規(guī)手段；而藥物對(duì)pDoC 患者促醒效果尚不明確，尚需要大樣本的研究明確藥物治療對(duì)促醒的效果及其作用機(jī)制；有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手術(shù)雖然療效確切，但創(chuàng)傷大、花費(fèi)高，手術(shù)方法仍有進(jìn)步的空間。值得欣喜的是，雖然無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療pDoC 患者起步晚，但其顯示出的巨大潛力，已然成為pDoC 患者促醒研究的熱點(diǎn)和主要方向。最后，筆者認(rèn)為針對(duì)目前單一的pDoC 患者促醒研究物理療法、藥物療法、手術(shù)療法及無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控方法，未來(lái)多個(gè)治療方案的聯(lián)合治療也是促醒治療的研究方向。