孫穎志，張 杰，馮秀龍，崔武勛，崔光彬

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科；陜西省功能與分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安710038)

自身免疫性腦炎(AE)泛指一類由機(jī)體免疫細(xì)胞參與介導(dǎo)的非感染性腦炎，與神經(jīng)元細(xì)胞、突觸蛋白或胞內(nèi)抗體有關(guān)，引起局部炎性反應(yīng)，繼而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的疾病[1-2]。根據(jù)不同抗原決定簇AE所產(chǎn)生的抗體不同，結(jié)合相應(yīng)的臨床綜合征，可將AE分為抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎，抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體相關(guān)性腦炎，抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤滅活蛋白1(LGI1)抗體相關(guān)腦炎，抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋2(CASPR2)抗體相關(guān)腦炎及抗Ma2相關(guān)抗體腦炎等不同亞型[3]，對于同一病例可同時(shí)表達(dá)兩種或以上相關(guān)抗體。

AE通常被認(rèn)為是一類非感染因素引起的腦炎，約占全部腦炎的20%，若能及時(shí)明確診斷，進(jìn)而予以足量免疫調(diào)節(jié)治療，其癥狀多可獲得明顯改善，甚至不遺留有任何神經(jīng)功能損傷[2，4]。因此得到及時(shí)可靠地診斷尤為重要，目前AE的診斷主要依賴于臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，如腦電圖(EEG)、血清及腦脊液(CSF)抗體檢測。其中AE臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、頭痛、癲癇、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙等，但是缺乏特異性。而實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果所需時(shí)間較長，同時(shí)很多醫(yī)院或?qū)嶒?yàn)室并不具備相關(guān)抗體檢測能力，這樣就有可能會(huì)貽誤最佳的治療時(shí)機(jī)，對患者造成不可逆性的傷害[2，5]。

磁共振成像(MRI)技術(shù)因其無創(chuàng)、無輻射、多方位及多參數(shù)成像特點(diǎn)，已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病最重要檢查方法?；仡欀暗难芯?，大多數(shù)研究報(bào)道主要集中于某一種AE類型的MRI表現(xiàn)，而關(guān)于各亞型AE的MRI的綜合研究相對較少[6]。因此本研究的目的是擬探討AE各亞型的影像表現(xiàn)及其與臨床的相關(guān)性，有助于該病的及時(shí)診斷和后續(xù)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析了2015年10月至2020年4月在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科以AE住院治療的93例患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考2016年Lancet Neurol發(fā)表的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)及2017年發(fā)表的中國AE診治專家共識(shí)[3，7]；②腦脊液和/或血清抗神經(jīng)元表面抗體陽性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦脊液和血清AE相關(guān)抗體檢測為陰性的患者；②明確診斷為其他腦疾病的患者；③無本院MRI檢查資料、圖像質(zhì)量差，無法滿足診斷的患者。

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入66例AE患者進(jìn)行分析，排除17例AE患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 ①對66例患者的性別，年齡等一般資料進(jìn)行分析；②臨床癥狀，主要包括前驅(qū)癥狀：頭痛、發(fā)熱；主要癥狀包括：精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、癲癇；其他癥狀：睡眠障礙、不自主運(yùn)動(dòng)等。

1.2.2 相關(guān)抗體檢測 所有納入患者均行血清及腦脊液相關(guān)抗體檢測，由康圣環(huán)球集團(tuán)采用歐盟神經(jīng)系統(tǒng)抗原譜檢測試劑盒完成檢測(采用間接免疫熒光法)，可同時(shí)檢測包括抗NMDA受體抗體、抗GABAB受體抗體、抗AMPA抗體、抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體檢查。副腫瘤抗體檢測包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗CV2抗體。以腦脊液滴度1∶1和血清滴度1∶10認(rèn)定為結(jié)果陽性。

1.2.3 腫瘤篩查 患者完善胸部，腹部CT、腹部彩超，男性完善泌尿生殖系統(tǒng)超聲檢查，女性完善婦科超聲檢查。

1.2.4 影像學(xué)檢查 66例AE患者均行頭顱MRI檢查，檢查設(shè)備包括1.5T及3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，采用8同道相控陣頭線圈。掃描序列包括：軸位T1加權(quán)像(T1WI)、T2加權(quán)像(T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)，部分患者行擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)及T1WI增強(qiáng)掃描(按照0.1 mmol/kg體重，注射速率2mL/s靜脈推注)。

2 結(jié)果

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終共納入66例患者，其中抗NMDAR腦炎40例，抗GABABR腦炎8例，抗LGI1抗體腦炎7例，抗CASPR2抗體腦炎2例，抗Ma2抗體腦炎3例，雙抗體陽性患者6例，占比分別為60.60%，12.12%，10.61%，3.03%，4.55%，9.09%。

2.1 基線資料

66例AE患者中，男性30例，女性36例(男∶女=1∶1.2)，發(fā)病年齡范圍0.5～80歲(平均發(fā)病年齡40.14歲)。AE各亞型人口統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析詳見表1。

表1 不同亞型AE患者的基線資料

2.2 臨床癥狀結(jié)果分析

AE各亞型主要臨床癥狀分析結(jié)果見表2。

表2 不同亞型AE臨床癥狀[ n(%)]

2.3 AE患者抗體檢測結(jié)果分析

66例AE患者中腦脊液抗體陽性者61例(92.4%)，血清抗體陽性49例(74.2%)；其中40例抗NMDAR腦炎組腦脊液抗體陽性37例(92.5%)，血清抗體陽性27例(67.5%)；8抗GABABR腦炎組中，腦脊液抗體陽性8例(100.%)，血清抗體陽性6例(75.0%)；6例抗LGI1抗體腦炎組中，腦脊液抗體陽性6例(100.0%)，血清抗體陽性5例(83.3%)；2例抗CASPR2抗體腦炎組脊液抗體陽性2例(100.0%)，血清抗體陽性2例(100.0%)，均為Morvan綜合征。3例抗Ma2抗體腦炎組中，腦脊液抗體陽性者2例(66.7%)，血清抗體陽性者3例(100.0%)。

雙抗體陽性患者共6例，其中抗NMDAR和抗GABABR抗體陽性、抗NMDAR和抗Yo抗體陽性、抗NMDAR和抗Hu抗體陽性，抗LGI1和抗Ma2抗體陽性各1例，抗LGI1及抗GABABR抗體陽性2例。腦脊液抗體陽性6例(100.0%)，血清抗體陽性6例(100.0%)。

2.4 各亞型AE患者合并腫瘤情況

66例AE患者中共有12例合并腫瘤，發(fā)生率為18.2%，抗NMDAR腦炎組8例、抗GABABR抗體腦炎組4例?？筃MDAR腦炎組中合并腫瘤類型包括：2例胸腺瘤，3例卵巢畸胎瘤，1例子宮肌瘤，2例胸部CT診斷肺癌(1例中央型肺癌，1例周圍型肺癌)。抗GABABR抗體腦炎組中合并腫瘤類型包括：3例肺癌(1例鱗狀細(xì)胞癌，2例小細(xì)胞肺癌)，1例肋骨上皮樣血管內(nèi)皮瘤，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中未見其它AE亞型患者合并腫瘤。

2.5 AE各亞型的發(fā)生部位及MRI表現(xiàn)

2.5.1 AE腦實(shí)質(zhì)內(nèi)發(fā)生部位 AE可以發(fā)生在顱內(nèi)各個(gè)部位，MRI圖像也可以無異常表現(xiàn)，本組66例AE患者中有12例未見異常，占比18.2%。本研究AE各亞型主要發(fā)病部位分析結(jié)果見表3。

表3 不同亞型AE發(fā)生部位分布[ n(%)]

通過表3可知，病變發(fā)生于顳葉及海馬者最多(42/66，63.6%)，其次是額頂枕葉腦實(shí)質(zhì)(15/66，22.7%)、基底節(jié)區(qū)及丘腦(15/66，22.7%)，發(fā)生于腦干及小腦者最少(7/66，10.6%)，其他部位(島葉、胼胝體、側(cè)腦室旁、第三室旁、皮質(zhì)脊髓束)發(fā)生率較低。AE可以發(fā)生于單側(cè)可以同時(shí)見雙側(cè)半球，本組研究中發(fā)生于雙側(cè)者多見(雙側(cè)：單側(cè)=31∶22=1.4∶1)。本組研究發(fā)現(xiàn)幾乎各AE亞型均以顳葉及海馬發(fā)生部位最為常見，抗NMDAR腦炎組病灶發(fā)生于非邊緣葉者占比較多(30例)，其余各亞型以包括海馬在內(nèi)的邊緣葉為主。通過表3可見抗Ma2抗體腦炎及雙抗體陽性者雖然在本組病例中占比較少，各3例、6例，但似乎更容易發(fā)生于基底節(jié)區(qū)及腦干。

2.5.2 AE的MRI影像表現(xiàn) 本組研究66例患者全部進(jìn)行了MIR平掃(T1WI、T2WI、FLAIR)，部分患者行DWI掃描(15例)或T1WI增強(qiáng)掃描(20例)。所有病例T1WI為等或低信號，T2WI和FLAIR絕大部分病變?yōu)樯愿咝盘柣蚋咝盘?，F(xiàn)LAIR顯示病灶最佳。20例病例行增強(qiáng)掃描，11例可見強(qiáng)化效應(yīng)，具體表現(xiàn)為病變區(qū)點(diǎn)狀、片絮狀強(qiáng)化，部分軟腦膜及鄰近血管強(qiáng)化。3例行3D-ASL檢查，CBF值較正常腦組織升高。AE患者典型MRI表現(xiàn)如圖1。

3 討論

本研究納入的66例AE患者中包括抗NMDAR腦炎、抗GABABR腦炎、抗LGI1抗體腦炎、抗CASPR2抗體腦炎、抗Ma2抗體腦炎、雙抗體陽性腦炎。本組研究中抗NMDAR腦炎最多(40例，60.6%)，抗GABABR腦炎和抗LGI1抗體腦炎大致相當(dāng)，其他亞型相對較少，與之前報(bào)道基本一致[8]。本組AE患者的基線資料結(jié)果顯示女性多見，年齡跨度較大(0.5～80歲)，平均發(fā)病年齡約40.14歲，其中抗NMDAR腦炎發(fā)病年齡明顯小于其他AE亞型。AE各亞型臨床表現(xiàn)多樣，前驅(qū)癥狀主要為發(fā)熱、頭痛，本組研究發(fā)現(xiàn)其在抗NMDAR腦炎組的發(fā)生率高于其他亞型，而抗GABABR腦炎及抗Ma2抗體腦炎無明確前驅(qū)癥狀，可能與本組抗NMDAR腦炎病例數(shù)較多，其他亞型病例數(shù)較少有關(guān)。主要癥狀依次為認(rèn)知功能障礙、精神行為異常和癲癇。同一患者可同時(shí)伴有多種臨床癥狀，各亞型臨床表現(xiàn)特異性較差，因此對于出現(xiàn)以上臨床癥狀，且亞急性起病患者，要懷疑有AE的可能，應(yīng)盡早做相關(guān)檢查，以免耽誤診治時(shí)間[1，9]。本研究共12例AE患者合并腫瘤，發(fā)生率為18.2%，抗NMDAR腦炎較多合并卵巢畸胎瘤3例，抗GABABR腦炎組中主要合并小細(xì)胞肺癌2例，與此前的研究報(bào)道一致，對于合并腫瘤的原因可能為腫瘤中持續(xù)表達(dá)相關(guān)抗原表位，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體并通過血液或腦脊液循環(huán)，與腦內(nèi)神經(jīng)組織相關(guān)抗原結(jié)合，從而引發(fā)針對靶抗原的免疫損害[3]。

目前國內(nèi)外診斷AE主要依據(jù)還是抗體陽性為準(zhǔn)，本組66例AE患者中腦脊液抗體陽性(92.4%)高于血清抗體陽性(74.2%)；其中抗NMDAR腦炎和抗GABABR抗體腦炎組中腦脊液抗體陽性高于血清抗體陽性；其余各亞型腦脊液與血清學(xué)抗體陽性比例相當(dāng)，與之前研究報(bào)道一致[1，5]，主要原因可能是抗NMDAR腦炎和抗GABABR抗體腦炎靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，主要通過體液免疫機(jī)制致病，故血清中相應(yīng)抗體可能的陽性率較低[3，10]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)雙抗體陽性患者共6例，在本組研究中占比約為9%，對于哪兩種抗體表達(dá)陽性似乎并沒有特定規(guī)律，即細(xì)胞內(nèi)抗原抗體或細(xì)胞表面抗原抗體可以隨意組合，腦脊液與血清抗體檢測均為陽性，對于這種類型AE其發(fā)病機(jī)制及治療預(yù)后仍需要今后進(jìn)一步觀察研究。通過既往文獻(xiàn)回顧可知，可能存在抗體陰性的AE患者[3]，但是與本組研究相關(guān)性不大，因此未納入研究，在今后的研究中可以進(jìn)一步觀察對比。

通過對MRI圖像的分析結(jié)果可知，MRI圖像陰性者12例(18.2%)，陽性者54例(81.8%)，MRI圖像陰性主要為抗NMDAR腦炎和抗GABABR抗體腦炎，可能與本組研究中其他亞型病例數(shù)較少，以及部分患者可能在基層醫(yī)院有過就診經(jīng)歷有關(guān)。既往研究表明AE各亞型MRI陽性率和陰性率分別為20%～50%，11%～83%[6，11]，本研究結(jié)果與其基本一致。本組研究MRI表現(xiàn)均為T1WI等或低信號，T2WI及FLAIR序列呈高信號影，F(xiàn)LAIR為顯示病變最佳的序列，因此對于臨床懷疑AE患者需要常規(guī)掃描FLAIR序列，以進(jìn)一步觀察病變位置及范圍。AE主要累及相對表淺的腦實(shí)質(zhì)，部分可累及軟腦膜，同一AE患者可同時(shí)累及多個(gè)腦區(qū)且病變多為不完全性對稱，可與部分中毒、代謝及遺傳性腦部疾病相鑒別[12]。通過研究可知AE各亞型累及部位依次為顳葉內(nèi)側(cè)及海馬、額頂葉、基底節(jié)區(qū)、小腦及腦干，其他部位如胼胝體、第三腦室旁及皮質(zhì)脊髓束等則少見。增強(qiáng)掃描多數(shù)病變不強(qiáng)化，部分病變區(qū)見點(diǎn)線樣、片狀輕-中度強(qiáng)化，可能與AE對血腦屏障的破壞力較弱有關(guān)，累及腦膜者可見軟腦膜強(qiáng)化及腦溝內(nèi)強(qiáng)化血管影，可能炎癥引起的局部血管擴(kuò)張，進(jìn)而血管通透性增加有關(guān)。此外研究發(fā)現(xiàn)9例DWI呈高信號改變，ADC值減低3例，且T2WI/FLAIR序列均顯示異常，未見到僅僅DWI信號改變的病例，這種彌散受限的不匹配可能與疾病發(fā)生階段有關(guān)，即早期為細(xì)胞毒性水腫[6]，ADC值減低。有3例AE患者行3D-ASL檢查，病變區(qū)CBF較正常腦組織增高，由于做此序列的病例數(shù)較少，對于CBF值升高程度及與預(yù)后的關(guān)系仍需今后進(jìn)一步研究。本組研究發(fā)現(xiàn)有4例抗NMDAR腦炎合并單純皰疹病毒性腦炎，有研究表明AE可繼發(fā)于病毒性腦炎，常常表現(xiàn)為前、后兩個(gè)臨床階段的“雙峰腦炎”[13]，明確處于哪個(gè)腦炎階段對治療的選擇非常重要，在AE階段，除非腦脊液單純皰疹病毒核酸檢測依然陽性(極罕見)，否則在AE階段不建議抗病毒治療[9]。此外功能MRI成像對于AE診斷以及對腦功能損失的評估有一定價(jià)值[6，12]，需要今后進(jìn)一步研究。

綜上所述，準(zhǔn)確判斷AE主要臨床癥狀對于臨床診斷至關(guān)重要，MRI圖像上有其好發(fā)部位，雖然不能作為AE的特異性診斷，但是當(dāng)病灶出現(xiàn)在典型部位，T2WI或FLAIR高信號，增強(qiáng)掃描點(diǎn)、片狀強(qiáng)化及腦溝血管出現(xiàn)強(qiáng)化時(shí)應(yīng)高度懷疑AE的可能，對于臨床及早進(jìn)行相關(guān)抗體檢測及治療提供依據(jù)。