黨曉平，胡小劍，賈 毅，賈 南，張東平，楊 粉，孟遠翠，鄭玲芳

(西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科，陜西西安710038)

甲狀腺激素是代謝、骨、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等必不可少的一種激素，在胎兒期12周內(nèi)均靠母親胎盤提供[1]。若母親存在甲減或亞臨床甲減，未能及時治療，會對胎兒腦部發(fā)育直接產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致出生后智力下降。妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥(Subclini calhypot hyroidism，SCH)對新生兒神經(jīng)系統(tǒng)、生長發(fā)育的長期隨訪研究較多，但對新生兒生后甲功類型的影響報道寥寥無幾，母親孕期治療達標與否對新生兒甲功的影響的短期隨訪研究也較少。本研究主要探討上述兩個問題。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2017年8月至2019年6月妊娠合并亞臨床甲減孕婦167例，孕周≥37周，孕期藥物治療情況明確，平均年齡27±4.33歲，平均體重64.2±3.8 kg；選擇同期滿37周甲狀腺功能正常的孕婦115為對照組，平均年齡27±3.5歲，平均體重64.1±4.3 kg，兩組基礎(chǔ)資料有可比性，排除甲減合并妊娠和妊娠期臨床甲減的孕婦。對納入的患兒在出生后第4天和第15天分別行甲功檢查。

1.2 診斷標準

①對新生兒異常甲功類型的定義參照《實用新生兒學(xué)》(第4版)[2]：暫時性低甲狀腺素血癥、低T3綜合征、低甲狀腺素血癥伴TSH延遲升高、孤立性高TSH血癥、先天性甲減。

②促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)值正常參考值范圍0.3～4.5 μIU/mL,游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)正常參考值范圍52～127 ng/mL,游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)正常參考值范圍0.69～2.15 ng/mL。

③妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷標準及TSH是否達標參照美國甲狀腺學(xué)會妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病的管理指南[3]。

1.3 方法

①收集亞臨床甲減母親所生新生兒及同期無甲狀腺功能異常的孕婦所生新生兒，出生后第4天及第15天所查的甲功結(jié)果，分別為研究組和對照組。

②標本的采集已通過西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，批號為2017-003。

③根據(jù)新生兒不同的甲減類型診斷標準對新生兒的甲功結(jié)果進行分類。比較兩組中不同的甲減類型所占比例的差異性。

④根據(jù)亞臨床甲減母親孕期用藥情況，分為用藥后TSH達標組(56例)、未達標組(72例)、未治療組(39例)，對照組(115例)四組，分別對四組研究對象所生新生兒生后第4天和第15天甲功的短期隨訪，比較TSH值在同組內(nèi)不同時間段和同一時間段組間比較的變化的差異性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 甲功異常的類型

亞臨床甲減母親所生新生兒，出生后最主要的異常甲功類型為高TSH血癥(P<0.05，見表1)。

2.2 母親孕期治療情況對新生兒甲功的影響

同一時間段四組間TSH的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中達標組和未達標組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，未達標組和未治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，達標組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 新生兒日齡與甲功變化的關(guān)系

同組間不同時間段的比較中發(fā)現(xiàn)未治療組同組間不同時間段差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，達標組、未達標組和對照組同組間不同時間段差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 新生兒出生后不同異常類型的甲功在兩組中百分率的比較[ n(%)]

表2 母親孕期治療情況對新生兒TSH值的影響

3 討論

妊娠對甲狀腺及其功能具有深遠可逆的作用，妊娠實際上是甲狀腺過度刺激的狀態(tài)，導(dǎo)致碘化物充足區(qū)域甲狀腺大小增加約10%，碘缺乏區(qū)域增加20%～40%，從而使得孕婦甲狀腺功能紊亂的患病率相對較高[4]。其中臨床甲減的發(fā)生率為0.77%，而亞臨床甲減的發(fā)生率為5.32%，占所有甲減患者的90%以上[5]。亞臨床甲狀腺功能減退癥或甲狀腺自身免疫的孕婦胎盤早剝、早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒窘迫、嚴重的子癇前期和新生兒窘迫以及糖尿病的可能性較高，對胎兒的不良結(jié)局的影響已達成共識[6]，周曉麗，等[7]的一項報道中指出，未經(jīng)治療或治療未達標的的亞臨床甲減的妊娠婦女的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險升高。即便是輕微的甲功異常，也可能造成胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[8]。在孕20周之前胎兒腦發(fā)育所需要的甲狀腺激素主要來源于母體。母親合成大約50%的T4以維持母體甲狀腺功能正常并將甲狀腺激素轉(zhuǎn)移到胎兒[9]，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)活動依賴性神經(jīng)保護因子的表達在亞臨床甲減母親所生小白鼠腦兩側(cè)的表達中明顯減少[10]，可知妊娠合并亞臨床甲減臨床干預(yù)亦逐漸得到重視。

母親亞臨床甲減對新生兒的甲狀腺功能影響方面的研究聊聊可數(shù)，并且國內(nèi)外研究報道有分歧，國外報道[11]妊娠期甲減或亞臨床甲減治療對新生兒生后TSH值影響無統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)報道[12]妊娠亞臨床甲減對新生兒甲功有影響，本研究亦發(fā)現(xiàn)妊娠期亞臨床甲減對新生兒生后的甲狀腺功能有影響，并且可發(fā)生各種形式的異常甲功，其中以高TSH血癥居多。新生兒高促甲狀腺素血癥(高TSH血癥)，是臨床的甲功異?；純撼Ｒ姷囊环N表現(xiàn)形式，新生兒機體本身是從生理性高促甲狀腺激素逐漸回落的一個過程，出生后36 h開始下降，第4天降至成人及兒童水平?？赡軆H為暫時性甲狀腺功能減退癥，也可能發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退癥，其臨床癥狀存在隱匿性，很容易被家長及臨床醫(yī)生忽視，超過3個月的甲狀腺功能減退癥嬰兒智力明顯減退。考慮其發(fā)生率高的主要原因可能與甲狀腺功能反應(yīng)差，下丘腦-垂體軸成熟延遲有關(guān)因發(fā)展方向存在不穩(wěn)定性，故應(yīng)引起重視。TSH可作為反映新生兒甲功異常情況的一個特異性和敏感性較高的指標。本研究根據(jù)母親孕期的治療情況分為不同組，不同組間TSH的變化有差異性，可以推斷母親孕期亞臨床甲減及孕期用藥情況會對新生兒甲狀腺激素水平產(chǎn)生影響，當然還需要大量樣本去進一步證實。同組內(nèi)不同時間段的比較中發(fā)現(xiàn)未治療組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，未達標組、達標組和對照組同組間不同時間段差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示亞臨床甲減的孕婦需要按時治療，在降低妊娠不良結(jié)局風(fēng)險的同時可降低患兒生后甲功異常的發(fā)生率，與2019年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會在妊娠和產(chǎn)后甲狀腺診斷指南提出的一致[13]，指南中指出在對妊娠合并甲減的孕婦進行藥物干預(yù)的指征應(yīng)逐漸擴大化，不單局限于TSH超過不同孕期時間段的界限值，當TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特異性參考范圍上限，伴有甲狀腺過氧化物酶陽性的患者，也可考慮給與藥物治療，可見藥物治療對胎兒影響已逐漸得到共識。通過出生后4天和生后15天的對比，發(fā)現(xiàn)母親孕期未治療時，新生兒生后TSH在隨著日齡的增加而升高，母親正規(guī)治療后新生兒出生后TSH值與正常組基本一致，與文獻報道一致[14]，暫時性的甲狀腺功能異常有可能發(fā)展為甲減或暫時性甲減，影響新生兒的智力發(fā)育。

因此，孕期亞臨床甲減可導(dǎo)致新生兒發(fā)生各種類型的異常甲功，其中以高TSH血癥居多，孕期亞臨床甲減治療不合格，新生兒出生后TSH值可能隨著日齡的增加在升高，也可能發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退癥，早期篩查孕婦甲功實有必要，異常情況早期干預(yù)并盡快達標，可降低母嬰不良結(jié)局。