崔金瑜 何 飛 汝觸會(huì)

肺隱球菌病是由吸入環(huán)境中的新生隱球菌或格特隱球菌而引起的。肺隱球菌病以人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者和非HIV 相關(guān)免疫低下患者多見，但近年來(lái)越來(lái)越多的免疫功能正?；颊咭啾粓?bào)道，肺隱球菌病不再是一種罕見的機(jī)會(huì)性感染疾病。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，由于肺隱球菌病患者臨床特征及影像學(xué)特征的不典型，特別是免疫功能正?；颊?，易造成臨床的漏診及誤診。本研究收集30 例免疫功能正常肺隱球菌病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010 年1 月—2020 年11 月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療確診為肺隱球菌病患者30 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者或授權(quán)人知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢，肺切除手術(shù)獲得的組織樣品證實(shí)病理學(xué)依據(jù)；經(jīng)肺泡灌洗液、血液樣品中隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性；血清/灌洗液隱球菌莢膜抗原檢測(cè)陽(yáng)性確診肺隱球菌病。肺隱球菌病診斷參考《肺隱球菌病診治浙江省專家共識(shí)》[1]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 剔除具有HIV 感染、惡性腫瘤病史、自身免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病、糖尿病、慢性肝病和其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等免疫缺陷、免疫功能低下及免疫受損患者，臨床資料不完整等。

1.4 方 法 回顧分析30 例肺隱球菌病患者臨床資料，包括性別、年齡、接觸史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、治療及預(yù)后等情況，進(jìn)行臨床特征分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 30 例患者中，男20 例（66.7%），女10 例（33.3%），年齡17～69（44.0±13.9）歲；農(nóng)民6 例（20%），學(xué)生3 例（10%）。發(fā)病前有接觸鴿子、鸚鵡病史4 例（13.3%），其余患者均無(wú)明確接觸史。既往有飲酒史2 例6.7%。

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 11 例（36.7%）患者為體檢發(fā)現(xiàn)，無(wú)任何臨床癥狀表現(xiàn)；有咳嗽癥狀者12例（40.0%），其中伴發(fā)熱5 例（6.7%），痰中帶血2 例（6.7%），胸悶7 例（23.3%）。30 例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)均處于正常范圍；超敏C 反應(yīng)蛋白升高者9 例（30.0%），均為輕度升高；接受血?dú)夥治龌颊?0 例均未提示呼吸衰竭表現(xiàn)；接受G 試驗(yàn)檢驗(yàn)6 例均為陰性；接受GM 試驗(yàn)檢驗(yàn)3 例均為陰性；接受腦脊液穿刺病原學(xué)檢查3 例均為陰性。

2.3 影像學(xué)資料 胸部高分辨率CT 表現(xiàn)為孤立性單發(fā)結(jié)節(jié)4 例（13.3%）；多發(fā)結(jié)節(jié)表現(xiàn)17 例（56.7%）；實(shí)變影呈肺炎樣表現(xiàn)8 例（26.7%）；伴胸腔積液1 例（3.3%）；伴空洞7 例（23.3%）。

2.4 確診方式 經(jīng)CT 引導(dǎo)下肺穿刺組織病理活檢確診12 例（40.0%）；經(jīng)胸腔鏡手術(shù)切除肺組織病理確診4 例（13.3%）；血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)（CrAg）陽(yáng)性確診14 例（46.7%），其中9 例同時(shí)接受支氣管鏡檢查，灌洗液CrAg 為陽(yáng)性7 例，灌洗液CrAg 為陰性1 例，肺泡灌洗液高通量二代測(cè)序明確病原學(xué)1 例。

2.5 治療及預(yù)后 30 例患者中29 例給予氟康唑抗真菌治療，1 例伏立康唑治療，在隨訪期間臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均提示治療有效。

3 討論

隱球菌屬于酵母菌，可以存在于鳥類的糞便中，特別是鴿子，通過動(dòng)物糞便污染周圍環(huán)境包括水、土壤、樹木等，另外，家庭寵物如貓、狗等亦可攜帶致病性隱球菌，更甚者家庭環(huán)境中也可存在隱球菌污染問題，最終導(dǎo)致病原體通過呼吸道吸入而感染人類，是隱球菌最常見的感染途徑。本研究中僅有4 例（13.3%，4/30）患者有明確的接觸史，考慮到職業(yè)相關(guān)因素，不排除其余患者存在潛在環(huán)境暴露可能。本組資料肺隱球菌病的性別分布以男性患者居多，占66.7%（20/30），與國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究相似[2]，分析男性更可能在戶外活動(dòng)，環(huán)境暴露因素存在更多可能性。因此臨床中對(duì)于雖然無(wú)明確接觸史但臨床影像學(xué)表現(xiàn)需考慮肺隱球菌病的患者仍需進(jìn)一步鑒別。

肺隱球菌病臨床癥狀不典型，個(gè)體差異較大，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛或呼吸困難等非特異性呼吸道癥狀，但也可以完全無(wú)癥狀[3-4]，僅因體檢發(fā)現(xiàn)。這些非特異性的癥狀可能會(huì)導(dǎo)致診斷及治療的延遲，從而導(dǎo)致隱球菌感染的進(jìn)一步擴(kuò)散。本組資料最常見的癥狀是咳嗽（40.0%，12/30），其中伴發(fā)熱（6.7%，5/30），胸悶（23.3%，7/30），痰中帶血（6.7%，2/30），無(wú)癥狀（36.7%，11/30）。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，不同免疫狀態(tài)群體之間臨床癥狀無(wú)明顯差異，但也有研究發(fā)現(xiàn)免疫功能正常宿主多以輕癥、無(wú)癥狀為主[5]。

肺隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)可類似于其他感染及非感染性疾病的肺部表現(xiàn)，如細(xì)菌、結(jié)核分枝桿菌、病毒等感染以及惡性腫瘤、梗死等[6]。在肺隱球菌病患者中，結(jié)節(jié)特別是位于肺外周的，可單發(fā)或多發(fā)，是其較為常見的影像學(xué)表現(xiàn)，免疫功能正?；颊卟≡钕鄬?duì)較局限[7]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，患者影像學(xué)表現(xiàn)與年齡相關(guān)，年齡<44 歲可表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞，而年齡>44 歲僅表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，可能與不同個(gè)體間肉芽腫反應(yīng)差異相關(guān)。本組資料影像學(xué)主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)（70%,21/30）、實(shí)變（26.7%，8/30）、空洞（23.3%，7/30），多數(shù)病例表現(xiàn)為上述形式的混合存在，病灶分布單側(cè)單葉或多葉、雙側(cè)肺葉均有，未發(fā)現(xiàn)明顯的肺葉偏好[8]。由于肺隱球菌病的不典型影像學(xué)表現(xiàn)，臨床中易誤診，特別是腫瘤、肺結(jié)核，本研究中患者初始治療誤診為結(jié)核（43.3%，13/30），腫瘤（13.3%，4/30），細(xì)菌性肺炎（26.7%，8/30）。

病原學(xué)培養(yǎng)、組織病理學(xué)檢查是肺隱球菌病確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而血清隱球菌莢膜抗原檢測(cè)在肺隱球菌病的快速診斷中同樣具有較高的臨床價(jià)值，其敏感度、特異度都較高[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于確診的肺隱球菌病患者，免疫功能正常患者CrAg 陽(yáng)性病例數(shù)高于免疫功能低下患者，對(duì)于免疫功能正常患者CrAg 陽(yáng)性對(duì)肺隱球菌病診斷更具意義[10]。因此，血清莢膜抗原檢測(cè)可輔助臨床快速診斷。

肺隱球菌病治療的成功與否取決于宿主的免疫狀態(tài)和疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度。對(duì)于免疫功能正常的宿主多以輕中癥為主，為了預(yù)防或降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，不論有無(wú)癥狀，建議氟康唑6～12 個(gè)月抗真菌治療，如果氟康唑無(wú)法獲得或存在使用禁忌，可選擇伊曲康唑、伏立康唑替代。本組30 例患者均接受抗真菌治療（氟康唑、伏立康唑），隨訪期間臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均提示有好轉(zhuǎn)。近期國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，4995株來(lái)自于HIV 陽(yáng)性肺隱球菌病患者的隱球菌對(duì)氟康唑的耐藥率10.6%，隱球菌對(duì)氟康唑耐藥率有上升趨勢(shì)，臨床治療中同樣需重視，特別是在臨床療效不佳時(shí)，需進(jìn)一步結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行抗真菌藥物調(diào)整[11]。

肺隱球菌病在免疫功能正常患者中越來(lái)越常見，一項(xiàng)回顧性研究分析顯示，新診斷肺隱球菌病患者中60%為非HIV 免疫功能正常的患者[6]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肺隱球菌病患者（>50%）沒有感染危險(xiǎn)因素及影響免疫功能的潛在疾病[12]。臨床中由于其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)征象的不典型，易被誤診及漏診，因此臨床工作中應(yīng)重視這類群體，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，以期改善患者預(yù)后。