龔琳捷 張松

二甲雙胍是目前世界上使用最廣泛的降糖藥，是治療2型糖尿病的一線藥物，在使用過(guò)程中被廣泛認(rèn)為是安全的[1]。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒（MALA，Metformin-associated lactic acidosis） 有 著極低的發(fā)病率和較高的病死率[2]，在服用二甲雙胍的患者中，每年發(fā)生率0.03%～0.09%，約占整個(gè)ICU住院患者的1%，而病死率卻高達(dá)30%～50%[2-3]。近年來(lái)，隨著連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的發(fā)展，該技術(shù)已運(yùn)用到MALA的治療中，并大大降低了其死亡率，在此報(bào)道2例本院近期使用CRRT救治重度MALA的案例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)討論其可能的發(fā)病機(jī)制及CRRT對(duì)其診治的優(yōu)勢(shì)。

1 臨床資料

病例1，老年男性，72歲，因“惡心、嘔吐2 d以上”入院。既往有“糖尿病”病史，長(zhǎng)期口服“二甲雙胍”降糖治療，血糖控制情況不詳。入院查體：T 36.6 ℃，P 94次/min，R 20次/min，BP 84/51 mmHg，神志嗜睡，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射遲鈍。四肢肢端冰涼，雙下肢可見(jiàn)花斑形成。血?dú)夥治觯簆H 6.82，K+6.10 mmol/L，2.50 mmol/L，堿剩余（BE）-32.40 mmol/L，陰離子間隙（AG）39.80 mmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）25.90×109/L，血紅蛋白（Hb）114.00 g/L。乳酸（LAC）18.50 mmol/L。β-羥丁酸：6.34 mmol/L。血酮：0.39 mmol/L。腎功能：尿素（Ur）37.90 mmol/L，尿酸（UA）982.80 μmol/L，肌 酐（Cr）1 306.20 μmol/L，葡萄糖（Glu）21.01 mmol/L。初步診斷：（1）休克原因：①低血容量性？②心源性？（2）代謝性酸中毒（重度）并高鉀血癥；（3）糖尿??；（4）急性腎功能衰竭。入院后予抗感染、清除炎癥介質(zhì)、血管活性藥物維持循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡等內(nèi)科治療，但患者重度MALA，血鉀進(jìn)行性上升，且合并腎功能不全，予床旁置血透管行CRRT治療，采用連續(xù)性靜脈血液透析濾過(guò)（CVVHDF）模式，予清除乳酸，改善腎功能，由于患者血壓偏低，選擇暫不脫水。CRRT治療3 d后復(fù)查血?dú)夥治觯簆H 7.49，18.00 mmol/L，LAC 1.40 mmol/L，Cr 485.00 μmol/L。目前酸中毒得以糾正，經(jīng)治療后患者病情平穩(wěn)出院。

病例2，老年女性，73歲，因“意識(shí)模糊3 h以上”入院。既往有“糖尿病”病史，長(zhǎng)期口服“二甲雙胍”降糖治療，平素血糖控制欠佳；入院前8個(gè)月于本院明確診斷為“慢性腎功能衰竭CKD 5期糖尿病腎病”，并開(kāi)始規(guī)律血透，同時(shí)囑患者停用二甲雙胍，調(diào)整為胰島素降糖治療，患者出院后自行口服“二甲雙胍”降糖。入院查體：T 36.1 ℃，P 80次 /min，R 34次 /min，BP 122/44 mmHg，神志模糊，反應(yīng)遲鈍，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射稍遲鈍，深大呼吸。格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分：11分，睜眼3分，言語(yǔ)4分，運(yùn)動(dòng)4分。血常規(guī)：WBC 17.70×109/L，Hb 112.00 g/L。腎功能：Ur 16.20 mmol/L，UA 512.30 μmol/L，Cr 896.00 μmol/L，Glu 3.95 mmol/L。血?dú)夥治觯簆H 6.67，K+5.60 μmol/L，1.20 mmol/L，BE -36.10 mmol/L，AG 46.80 mmol/L。LAC：25.60 mmol/L。血酮：0.28 mmol/L。初步診斷：（1）意識(shí)障礙；（2）代謝性酸中毒（重度）；（3）高鉀血癥；（4）慢性腎功能衰竭；（5）高血壓；（6）糖尿病。入院后予心電監(jiān)護(hù)、吸氧、碳酸氫鈉糾酸、多巴胺升壓、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，患者意識(shí)障礙進(jìn)一步加重，呼之不應(yīng)，血壓進(jìn)行性下降，后轉(zhuǎn)入NICU進(jìn)一步治療?；颊哂贜ICU行全腦血管造影排除腦血管病變，再次查體神志昏迷，GCS評(píng)分：6分，睜眼2分，言語(yǔ)1分，運(yùn)動(dòng)3分。患者目前多器官功能衰竭，嚴(yán)重酸中毒，予床旁置血透管行CRRT治療，采用CVVHDF模式，調(diào)整內(nèi)環(huán)境，透析6 h后復(fù)查血?dú)夥治觯簆H 7.04，K+3.76 μmol/L，13.20 mmol/L，BE -16.90 mmol/L，LAC：10.20 mmol/L。Cr：480.70 μmol/L?；颊呓?jīng)過(guò)CRRT治療后酸中毒、腎功能較入院時(shí)有所改善，但患者仍有意識(shí)障礙，經(jīng)后續(xù)治療病情稍好轉(zhuǎn)后出院。

2 討論

二甲雙胍應(yīng)用臨床多年，因其半衰期短，罕見(jiàn)引起乳酸大量堆積，不正確地使用二甲雙胍，可能會(huì)致MALA，Uusalo等[4]研究，使用CRRT可以通過(guò)2～3 d達(dá)到安全、有效治療MALA的目的。當(dāng)臨床上患者出現(xiàn)重度MALA或酸中毒水平持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)該及時(shí)采用CRRT或血液透析治療，以清除血漿乳酸水平，早期恢復(fù)腎功能[5]。

以上2例均為2型糖尿病患者，血酮體均未升高，排除其他原因所致的MALA，兩例患者實(shí)驗(yàn)室檢查均滿足以下條件：血乳酸＞5 mmol/L，pH＜7.2，＜22 mmol/L，既往有二甲雙胍服用史，符合MALA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。MALA的臨床表現(xiàn)多以消化道癥狀為主，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及惡心嘔吐等，血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，也可以乏力、心律失常、意識(shí)異常或休克等為首發(fā)表現(xiàn)，起病隱匿[6]。

第1例患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐和腹瀉，體液的丟失引起的腎前性急性腎功能衰竭和短暫低血壓，腎功能急性損害繼而引起高鉀，加重了乳酸的堆積，體內(nèi)的二甲雙胍也無(wú)法及時(shí)從近端小管中排出，隨著肌酐清除率的下降，血肌酐水平逐漸升高。短暫性低血壓迅速響應(yīng)了體液系統(tǒng)，但由于負(fù)性肌力作用和酸中毒引起的全身血管阻力增加，血壓無(wú)法通過(guò)自身調(diào)控而上升，此時(shí)需要給予升壓藥，例如多巴胺，不可使用收縮血管的腎上腺素或去甲腎上腺素，因?yàn)槠錅p少腎臟及肝臟的血流量加重體內(nèi)酸的累積。同時(shí)給予CRRT，雖然文獻(xiàn)[7]證明CRRT對(duì)二甲雙胍的清除率低于常規(guī)血液透析中通常報(bào)道的清除率，但患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，還應(yīng)考慮CRRT[8]。國(guó)外學(xué)者指出，當(dāng)動(dòng)脈血pH＜7時(shí)，二甲雙胍引起的乳酸酸中毒比其他原因引起的酸中毒存活率高50%，就是由于可以積極通過(guò)腎臟替代療法進(jìn)行干預(yù)[9]。

第2例患者因存在慢性腎臟病（CKD）的基礎(chǔ)，未遵醫(yī)囑自行服用二甲雙胍，最終導(dǎo)致MALA。多年來(lái)，不斷有新的臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)二甲雙胍在CKD中的安全性，在預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）大于30 ml/（min·1.73 m2）的糖尿病患者中支持謹(jǐn)慎使用二甲雙胍，安全劑量為1 000 mg/d[10-11]。相繼有研究稱，推測(cè)二甲雙胍可安全用于CKD 3期，但用于CKD 4期或CKD 5期患者時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血漿乳酸[12]。本例患者處于尿毒癥期，服用二甲雙胍后發(fā)生乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)極高，且乳酸堆積引起MALA是缺血缺氧性腦病和腦損傷的病理基礎(chǔ)，可導(dǎo)致腦細(xì)胞不可逆損傷[13]。患者經(jīng)CRRT治療6 h后仍然處于昏迷狀態(tài)，考慮CRRT治療時(shí)間短，且患者高齡，基礎(chǔ)疾病多，大腦功能受損難以恢復(fù)。CRRT是通過(guò)靜脈血管通道的建立，采用體外循環(huán)血液凈化技術(shù)將血液中的水分和溶質(zhì)進(jìn)行有效清除的治療方式，是當(dāng)今急危重癥患者的主要治療措施之一[14]。

CRRT主要的治療模式有：連續(xù)靜脈血液濾過(guò)（CVVH）、連續(xù)靜脈血液透析（CVVHD）、CVVHDF及動(dòng)靜脈連續(xù)緩慢濾過(guò)（SCUF），這幾項(xiàng)技術(shù)也稱CRRT的中心技術(shù)。根據(jù)MALA患者的特點(diǎn)，采用CRRT治療的優(yōu)越性主要有以下幾點(diǎn)：（1）提高乳酸清除率。CRRT每天24 h連續(xù)進(jìn)行體外血液凈化治療，用以替代受損的腎臟功能。乳酸為小分子溶質(zhì)，在CRRT中通過(guò)對(duì)流機(jī)制可有效提高乳酸清除率；（2）二甲雙胍大量滲入細(xì)胞內(nèi)，CRRT可以最長(zhǎng)時(shí)間最大限度地將其清除，平均每小時(shí)清除率達(dá)到（2.4±0.9）%；（3）穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境平衡[15]。MALA患者大多數(shù)存在不同程度的循環(huán)衰竭。CRRT可以持續(xù)清除有害因素，盡可能保持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，避免大量有害因素如血pH值變化、電解質(zhì)紊亂的刺激，造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。本文中第1例患者經(jīng)CRRT搶救治療后最終血乳酸水平、pH值恢復(fù)正常，生命體征穩(wěn)定，病愈出院。第2例患者雖搶救后意識(shí)仍有障礙，但經(jīng)CRRT治療后酸中毒得到明顯改善。

MALA患者預(yù)后差，病死率高，盡早診斷并進(jìn)行CRRT治療效果顯著。目前，對(duì)于合并其他慢性疾病的2型糖尿病患者，安全使用二甲雙胍仍然存在爭(zhēng)議，因此，對(duì)長(zhǎng)期口服二甲雙胍的患者進(jìn)行臨床教育對(duì)于避免二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒至關(guān)重要，臨床醫(yī)生用藥前應(yīng)先評(píng)估患者病情，告誡并規(guī)范患者用藥劑量。對(duì)于CKD的患者必須使用二甲雙胍時(shí)需滿足eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）時(shí)才給予最小劑量，并定期監(jiān)測(cè)eGFR和血漿乳酸水平，以提高患者用藥安全。