耿立惠

江蘇省宿遷市第一人民醫(yī)院呼吸科，江蘇宿遷 223800

哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin and tazobactam，P/T）是廣譜β-內(nèi)酰胺類藥物。對大多數(shù)革蘭陽性、革蘭陰性、需氧菌和厭氧菌具有抗菌活性[1]，臨床上廣泛用于抗感染治療。有文獻(xiàn)報道，哌拉西林/他唑巴坦有致白細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)、過敏性休克、支氣管哮喘、雙腿疼痛等不良反應(yīng)的報道[2-3]。2020年3—4月，江蘇省宿遷市第一人民醫(yī)院呼吸科有兩例患者因使用哌拉西林/他唑巴坦出現(xiàn)白細(xì)胞減少和發(fā)熱，為提醒臨床重視，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

病 例1：患 者 女，67歲，因“咳 嗽20 d”于2020-03-18收住入院。20 d前患者咳嗽，為黃膿痰，每天量約10余口，痰有異味。既往有“闌尾炎手術(shù)史”。查體：神清，右肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。胸部CT（2020-03-18）提示右上肺大片高密度影，提示右上肺感染，右側(cè)少量胸腔積液；血常規(guī)（2020-03-18）：白細(xì)胞5.39×109/L，中性粒細(xì)胞3.01×109/L，中性粒細(xì)胞百分比56%。診斷為社區(qū)獲得性肺炎（非重癥），右側(cè)胸腔積液。治療上予氣管鏡吸痰及抗感染治療，抗生素選擇為哌拉西林/他唑巴坦（商品名：凱倫，海南通用三洋藥業(yè)有限公司，批號：20064073）（2020-03-18至2020-03-29）?；?者咳嗽癥狀緩解，2020-03-29發(fā)熱，體溫高達(dá)39℃，哌拉西林/他唑巴坦應(yīng)用12 d，考慮哌拉西林/他唑巴坦藥物副作用，立即停用。復(fù)查血常規(guī)（2020-04-01）白細(xì)胞2.35×109/L，中性粒細(xì)胞0.34×109/L，中性粒細(xì)胞百分比14.4%，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞有下降趨勢，肌肉注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（瑞白）200 μg一次升高白細(xì)胞，復(fù)查血常規(guī)（2020-04-03）白細(xì)胞8.75×109/L，中性粒細(xì)胞6.31×109/L，中性粒細(xì)胞百分比72.10%，患者白細(xì)胞恢復(fù)正常，體溫正常出院。

病 例2：患 者 女，66歲，因“咳 嗽2周”于2020-04-22收住入院?；颊呓?周咳嗽，為黃膿痰，每天量約20口，有異味，無發(fā)熱，外院用藥效果差。既往有慢性胃炎，反流性食管炎病史。查體：神清，右肺呼吸音粗，可聞及濕羅音。胸部CT（2020-03-18）提示右下肺團(tuán)片影，右下肺膨脹不全；血常規(guī)（2020-04-22）：白細(xì)胞5.23×109/L，中性粒細(xì)胞2.77×109/L，中性粒細(xì)胞百分比52.9%。診斷為社區(qū)獲得性肺炎（非危重）、右下肺不張。給予氣管鏡吸痰及抗感染治療，抗生素選擇為哌拉西林/他唑巴坦（商品名：凱倫，海南通用三洋藥業(yè)有限公司，批號：20064073）（2020-04-22至2020-05-05）?；颊呖人园Y狀緩解，2020-05-02復(fù)查胸部CT，提示右下肺團(tuán)片影稍有吸收，建議CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺等檢查，患者拒絕，繼續(xù)使用哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療。2020-05-05出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.3℃，復(fù)查血常規(guī)（2020-05-06）白細(xì)胞1.83×109/L，中性粒細(xì)胞0.56×109/L，中性粒細(xì)胞百分比30.70%，考慮出現(xiàn)哌拉西林/他唑巴坦應(yīng)用14 d后藥物副作用，立即停用，并對癥處理、注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（瑞白）升白細(xì)胞。復(fù)查血常規(guī)（2020-05-07）白細(xì)胞8.92×109/L，中性粒細(xì)胞5.53×109/L，中性粒細(xì)胞百分比62%，恢復(fù)正常?；颊?020-05-09體溫正常出院。

2 討論

哌拉西林/他唑巴坦常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、皮疹、胃腸道反應(yīng)如腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀。在藥品說明書中出現(xiàn)血液系統(tǒng)副作用少見（＞0.1%或＜1.0%），但實(shí)際工作中影響到血常規(guī)變化的不良反應(yīng)并不少見。劉浩等[4]發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為1.59%和1.12%。有文獻(xiàn)報道[5]，大約5%使用β-內(nèi)酰胺類藥物的人群會引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少。具體機(jī)制并不明確，可能有以下三個方面：①較大劑量β-內(nèi)酰胺類藥物，對髓細(xì)胞前體產(chǎn)生可逆的，直接的毒性作用，抑制骨髓細(xì)胞增殖，導(dǎo)致白細(xì)胞減少[6-7]；②與免疫機(jī)制有關(guān)，通過免疫介導(dǎo)方式直接損傷骨髓細(xì)胞[8-9]，導(dǎo)致白細(xì)胞減少；③抗原-抗體反應(yīng)，即藥物與白細(xì)胞結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物，破壞或溶解白細(xì)胞，從而白細(xì)胞下降[10]。針對β-內(nèi)酰胺類藥物使用安全劑量，楊媛等[11]進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為劑量依賴，白細(xì)胞減少的發(fā)生率與藥物累積量的增加呈正相關(guān)，特別是平均用藥療程為（15.88±4.55） d，平均累積劑量為（183.60±55.33） g時更容易出現(xiàn)。同樣國外文獻(xiàn)Scheetz 等[7]研究哌拉西林/他唑巴坦療程≥15 d時粒細(xì)胞減少；Lee等[12]報道哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉用藥時間16～28 d，累積劑量均＞150 g白細(xì)胞減少；何忠芳等[13]報道用藥時間10～20 d，其中6例累積量＞150 g出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，故臨床上對使用哌拉西林他唑巴坦療程＞10 d，累積量＞150 g的患者要高度警惕藥物對血液系統(tǒng)，特別是白細(xì)胞副反應(yīng)。

根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南2016年》[14]，本研究兩例患者診斷為社區(qū)獲得性肺炎（非重癥），均為老年患者（＞65歲）。由于老年社區(qū)獲得性肺炎診斷手段有限，治療主要為經(jīng)驗治療，療效也有限，病死率很高，給社會和家庭帶來越來越沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[15-18]。老年肺炎患者致病菌多為G-桿菌，如肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌等，在初始經(jīng)驗治療時應(yīng)考慮覆蓋G-桿菌等抗菌藥。故本研究兩例患者均選擇哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療。根據(jù)指南[14，19]，抗感染療程為5～7 d，不能以肺部陰影吸收程度作為停用抗菌藥物的指征。但對重癥或有肺外并發(fā)癥患者可適當(dāng)延長抗感染療程。本研究兩例患者咳痰有異味，有形成肺膿腫趨勢，一例合并胸腔積液，另一例病灶吸收不明顯，故抗感染療程均超5～7 d。哌拉西林/他唑巴坦使用時間分別為12 d和14 d，使用累積劑量分別為162 g和189 g，均超過了臨床警示累積劑量范圍。這時患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，監(jiān)測粒細(xì)胞/白細(xì)胞下降，首先考慮為哌拉西林/他唑巴坦藥物熱及對血液系統(tǒng)不良反應(yīng)?？咕幰鹚幬餆岜容^多見[20]，而且容易與原發(fā)病感染導(dǎo)致發(fā)熱混淆。雖然本研究兩例患者停藥后發(fā)熱癥狀很快緩解，白細(xì)胞1～2 d恢復(fù)，未造成嚴(yán)重后果，但也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦。故臨床上應(yīng)根據(jù)患者表現(xiàn)，癥狀改善，血流動力學(xué)穩(wěn)定，盡快改為口服抗生素，合理使用抗生素。

綜上，臨床上使用哌拉西林/他唑巴坦抗感染的患者，需定期監(jiān)測血常規(guī)，并觀察有無發(fā)熱等不適癥狀。尤其對于用藥療程＞10 d，累積量＞150 g的患者[10]更應(yīng)警惕，一旦發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，需及時停藥，調(diào)整治療方案，避免造成不良后果。