周玉玲， 高彩紅， 嚴(yán)進(jìn)華， 孫偉璐， 張維國(guó)綜述， 陳嘉峰審校

最新死亡原因分析報(bào)告[1]顯示，在全球大多數(shù)地區(qū)，缺血性心臟病和腦梗死是導(dǎo)致死亡的主要原因。研究表明[2]，阿司匹林能夠有效降低缺血性卒中患者的死亡率及非致死性復(fù)發(fā)性卒中的發(fā)生率。然而，臨床上仍有部分患者在長(zhǎng)期服用治療劑量阿司匹林期間發(fā)生嚴(yán)重的缺血性卒中事件，這是因?yàn)檠“鍖?duì)阿司匹林的反應(yīng)性并非在所有個(gè)體中都相等，阿司匹林抵抗(AR)的發(fā)生率存在很大差異(0.4～83%)[3]。Gum和他的同事們指出，約10%的復(fù)發(fā)性血管事件可歸因于AR[4]。本文將從阿司匹林代謝基因多態(tài)性的角度闡述在抗血小板治療與預(yù)防過(guò)程中發(fā)生AR的可能原因，進(jìn)一步指導(dǎo)高危缺血性疾病患者的個(gè)體化治療。

1 阿司匹林作用機(jī)制及相關(guān)代謝基因

阿司匹林通過(guò)不可逆的抑制環(huán)氧化酶1(COX-1)，從而減少花生四烯酸(AA)最終生成血栓烷A2(TXA2)，最終抑制血小板的活化和聚集[5]。目前有關(guān)阿司匹林代謝基因的研究主要包括：環(huán)氧化酶(COX)、血小板膜蛋白、PEAR1等基因多態(tài)性。

1.1 COX基因

1.1.1 COX-1基因 COX-1是阿司匹林作用的主要位點(diǎn)，在其基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)均發(fā)現(xiàn)單核苷酸基因多態(tài)性(SNP)，這些基因的變異會(huì)改變COX-1蛋白質(zhì)的數(shù)量或在細(xì)胞內(nèi)的位置從而影響阿司匹林藥物代謝。目前關(guān)于COX-1基因研究較多的位點(diǎn)有-A842G、-1676A/G、rs1330344、rs3842788等。Aino Lepantalo等發(fā)現(xiàn)，AR患者中攜帶-A842G多態(tài)性罕見(jiàn)G等位基因的占60%，而阿司匹林敏感患者中只有17%(P=0.017),因此認(rèn)為G等位基因突變是AR的重要原因之一[6]。這與MAREE[5]等的結(jié)論一致。一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的研究表明，COX-1 rs1330344 (-1676A/G)G等位基因突變顯著增加了AR的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.82,95%CI1.13～2.92,P=0.01)[7]。隨后，張斯時(shí)等[8]證實(shí)，阿司匹林敏感組與阿司匹林非敏感組患者的COX-1(rs1330344、rs3842788)GG基因型與AR密切相關(guān)。因此，COX-1基因突變與AR密切相關(guān)。

1.1.2 COX-2基因 COX-2基因的765bp位于COX-2基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)上游，其G/C多態(tài)性與AR相關(guān)[9]。隨后也有研究[10]證實(shí)COX-2的-765C等位基因與AR顯著相關(guān)。然而，與之相反的是，一項(xiàng)納入了12篇文獻(xiàn)，3627例患者的Meta分析[11]結(jié)果顯示，COX-2基因-765G>C攜帶者在阿司匹林抵抗組和非抵抗組中基因頻率分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于研究樣本種族的不同及數(shù)量的不足，使得研究結(jié)果存在差異，仍需要納入不同種族樣本的更大規(guī)模研究證實(shí)COX-2基因-765G>C多態(tài)性是否與AR的發(fā)生有關(guān)。

1.2 血小板膜糖蛋白基因

1.2.1 GPⅡb/Ⅲa基因 血小板活化時(shí)，膜表面形成GPⅡb/Ⅲa復(fù)合體，其上有纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)，是血小板活化的最后共同通路，編碼血小板GPⅡb和GPⅢa的基因發(fā)生突變可改變GPⅡb和Ⅲa的表達(dá)水平和結(jié)構(gòu)，從而影響血小板的活化和聚集[12]。GPⅢa PlA2等位基因攜帶者較PlA1/PlA1基因型更易發(fā)生AR[13]。Walter[14]對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后的患者進(jìn)行臨床觀察得出：具有PlA2等位基因的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。而后，Kastrati等[15]指出：具有PlA2等位基因的患者較PlA2等位基因陰性患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后再狹窄率顯著增加(47%:38%,OR=1.42,95%CI1.09～1.84)，其中PlA2純合子攜帶者風(fēng)險(xiǎn)最高，且這種現(xiàn)象在女性患者中更加明顯。然而，Guillaume Cayla和他的同事們提出PlA2基因多態(tài)性與早期支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[16]。為進(jìn)一步明確接受阿司匹林維持治療的冠心病患者PlA1/A2基因多態(tài)性與不良臨床事件的相關(guān)性，Jing Wang和他的同事們招募了19025名冠心病患者，Meta分析結(jié)果表明，在冠心病患者中，PlA1/A1基因型患者與PlA2基因攜帶者的實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗發(fā)生率無(wú)明顯差異[29.7% vs 28.3%,OR=0.94 (95%CI0.63～1.40,P=0.74)]，并且PlA2攜帶者和PlA1/A1基因型患者之間的不良臨床轉(zhuǎn)歸也無(wú)顯著差異[17]。鑒于這一結(jié)果，通過(guò)PlA1/A2基因檢測(cè)指導(dǎo)患者的個(gè)體化抗血小板治療可能無(wú)臨床意義。

1.2.2 GPⅠa基因 血小板表面GPⅠa/Ⅱa復(fù)合物作為膠原蛋白最初的受體，在血小板的粘附和聚集過(guò)程中起重要作用。Angiolillo等[18]通過(guò)研究GPⅠa基因807C/T多態(tài)性對(duì)長(zhǎng)期使用雙重抗血小板治療患者血小板聚集程度的不同影響發(fā)現(xiàn)，T等位基因攜帶者中血小板聚集增加，并指出這些患者患缺血性疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。中國(guó)漢族女性807C>T位點(diǎn)的GPIa基因多態(tài)性與AR相關(guān)，等位基因T的表達(dá)增加了AR的發(fā)生率[19]；Liu Hua進(jìn)一步指出，人群中GPⅠa C807T T等位基因或TT基因型與缺血性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加普遍相關(guān)[20]。因此推測(cè)血小板膜的GPIa基因多態(tài)性是血栓性疾病的遺傳易感因素。

1.3 PEAR1基因 血小板內(nèi)皮聚集受體1(PEAR1)是血小板跨膜蛋白，在血小板聚集中起重要作用。rs12041331 A等位基因攜帶者可能導(dǎo)致AR發(fā)生率增加[21]。rs2768759 次要等位基因C可能導(dǎo)致再次血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。Yao Yi等人[23]納入了2011年11月-2013年3月入院行PCI術(shù)后的冠心病患者，所有患者均接受阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，通過(guò)血栓彈性成像法測(cè)量ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，結(jié)果顯示有5個(gè)SNP與ADP誘導(dǎo)的血小板聚集顯著相關(guān)。rs11264580(P=0.033)的C等位基因，rs2644592(P=0.048)的G等位基因，rs3737224(P=0.033)的T等位基因和rs41273215(P=0.025)的T等位基因與高血小板反應(yīng)性(HPR)密切相關(guān)，而rs57731889(P=0.009)的純合TT基因型與低血小板反應(yīng)性(LPR)相關(guān)，多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步顯示，rs41273215處的T等位基因(P=0.038)是HPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，rs57731889處的純合TT基因型(P=0.003)是LPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。隨后，Yao Yi等人[24]又納入了647例行PCI術(shù)后的中國(guó)急性心肌梗死患者，并給予所有患者阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，研究發(fā)現(xiàn)，PEAR1 rs56260937的T等位基因是血管重建事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=2.15,95%CI1.12～4.15，P=0.022)。PEAR1基因不同位點(diǎn)的變化對(duì)血小板反應(yīng)性產(chǎn)生不同的影響，PEAR1基因變異與血小板功能之間的機(jī)制聯(lián)系有待進(jìn)一步研究。

1.4 其他基因及基因間相互作用 除以上基因外，還有一些其他與AR相關(guān)基因的報(bào)道。部分中國(guó)缺血性腦梗死患者AR的發(fā)生可能與MDR1 C3435T、TBXA2(rs1131882)和PLA2G7(rs1051931-rs7756935)多態(tài)性相關(guān)(P=0.021,P=0.028,P=0.023)[25]。此外，缺血性腦梗死患者阿司匹林抵抗的發(fā)生也可能是多種基因共同作用下的結(jié)果。COX-2 rs1371097和GPⅢa rs2317676的高風(fēng)險(xiǎn)互動(dòng)基因型可能與AR密切相關(guān)[26]。COX-1 rs3842787和COX-2 rs20417的相互作用與AR呈正相關(guān)[27]。因此，多基因檢測(cè)及對(duì)基因相互作用進(jìn)行分析并指導(dǎo)患者的個(gè)體化用藥，可以避免因患者對(duì)藥物的低響應(yīng)而造成嚴(yán)重的缺血性疾病并發(fā)癥。

2 總 結(jié)

綜上所述，阿司匹林在心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防中具有重要作用，AR是造成缺血性疾病治療失敗的重要原因之一，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管缺血性事件?；虻亩鄳B(tài)性影響個(gè)體對(duì)藥物的代謝與吸收，針對(duì)基因多態(tài)性對(duì)阿司匹林抵抗患者進(jìn)行個(gè)體化治療，指導(dǎo)臨床工作中通過(guò)基因檢測(cè)確定患者的個(gè)體化治療方案，避免因患者對(duì)藥物的低反應(yīng)性而造成治療失敗，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。以上綜述了近年來(lái)AR與基因多態(tài)性之間關(guān)系的研究結(jié)果，但由于不同研究之間樣本量、種族、性別等的差異使得AR與基因多態(tài)性的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，因此，仍需要進(jìn)一步展開(kāi)更大規(guī)模的前瞻性研究以證實(shí)基因多態(tài)性與AR之間的確切關(guān)系。