段雅鑫， 裴晗蕾， 趙 巖， 成斯琪綜述， 呂佩源,3審校

血管性認(rèn)知損害(vascular cognitive impairment,VCI)是由血管危險(xiǎn)因素、顯性或隱性腦血管病引起的從輕度VCI到血管性癡呆(vascular dementia,VD)的一類綜合征。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，VD占所有癡呆類型的15%～30%，為僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類型[1]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，且給家庭和社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)壓力。但目前VCI仍缺乏客觀診斷標(biāo)志物及有效治療策略，其防治主要通過對VCI的可控危險(xiǎn)因素的早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)。

腸道菌群(gut microbiota,GM)是對寄居于腸道內(nèi)的細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌、病毒和原生動物等微生物的統(tǒng)稱，其編碼的基因數(shù)量是人類基因的150～200倍，被稱為人體“第二基因組”[2]。GM能產(chǎn)生多種代謝物，目前對短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide,TMAO)和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)研究較廣。SCFAs是GM發(fā)酵多糖的代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。TMAO是GM將食物中的膽堿、肉堿代謝成三甲胺，經(jīng)門靜脈被肝黃素單加氧酶3代謝所形成的。LPS是革蘭氏陰性(G-)菌細(xì)胞壁的主要成分，由G-菌裂解產(chǎn)生。GM及其代謝物參與了消化、代謝、炎癥及免疫等多項(xiàng)生命活動，還可能作為腸道和大腦間雙向交流的重要調(diào)控因子通過菌群-腸-腦軸影響大腦的生理、行為和認(rèn)知。近年來的研究顯示，GM與VCI及其危險(xiǎn)因素關(guān)系密切?，F(xiàn)就GM與VCI及其危險(xiǎn)因素的關(guān)系進(jìn)行探討，以期為VCI的診斷及防治提供新思路。

1 GM與VCI

卒中后認(rèn)知損害(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是VCI中研究最多的亞型。Liu等[3]發(fā)現(xiàn)，PSCI患者GM及其代謝物發(fā)生改變：α多樣性顯著降低，梭菌增多而產(chǎn)SCFAs的GM減少，并提出GM及SCFAs能在卒中后早期準(zhǔn)確預(yù)測3個(gè)月或更長時(shí)間的PSCI。Zhu等[4]對256名急性缺血性卒中患者進(jìn)行的研究顯示，較高水平的血漿TMAO是PSCI的獨(dú)立預(yù)測因子。最近，Ling等[5]分析了175例卒中患者的GM組成發(fā)現(xiàn)，卒中后并發(fā)認(rèn)知功能損害和抑郁(post-stroke comorbid cognitive impairment and depression,PSCCID)患者與非PSCCID患者相比，變形菌門豐度增加，包括γ變形菌門、腸桿菌門和腸桿菌科，而產(chǎn)生SCFAs的GM豐度減少，且γ變形菌門和腸桿菌科的豐度與蒙特利爾認(rèn)知評估測試評分呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示GM的變化可能與VCI嚴(yán)重程度有關(guān)。Saji等[6]的研究表明，GM與腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)影像標(biāo)志的存在獨(dú)立相關(guān)，尤其是腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WML)，而CSVD可能是GM與VCI間的中介。

GM經(jīng)菌群-腸-腦軸影響大腦，直接參與VCI。首先，GM能通過迷走神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)激活、神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生及腸內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)肽合成和釋放等多種方式影響外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的活動;第二，GM能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸，HPA軸激活引起的皮質(zhì)醇釋放可調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化會影響腦網(wǎng)絡(luò);第三，GM能通過改變血液中細(xì)胞因子水平影響免疫系統(tǒng)，從而影響CNS并改變腦功能。同時(shí)，GM還能通過影響VCI的危險(xiǎn)因素間接參與VCI。

2 GM與VCI的危險(xiǎn)因素

2.1 GM與高血壓 高血壓是卒中最重要的危險(xiǎn)因素，也是VCI的可控危險(xiǎn)因素。Yang等[7]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者GM多樣性、豐度顯著降低，條件致病菌過度生長，而與維持腸道穩(wěn)態(tài)相關(guān)的GM減少，并且腸道中厚壁菌門與擬桿菌門比值(Firmicutes/Bacteroidetes ratio,F/B)升高。Liu等[8]的研究表明，GM數(shù)量與高血壓嚴(yán)重程度強(qiáng)相關(guān)。最近一項(xiàng)Meta分析表明，益生菌干預(yù)GM能適度改善高血壓[9]。

GM可能通過多種途徑影響血壓。首先，GM的變化會通過腸道中的神經(jīng)末梢向上傳遞，Santisteban等[10]在自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)中觀察到腸道至涉及血壓調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域的神經(jīng)通路有所改變，腸神經(jīng)元通訊增強(qiáng)，GM還能通過影響酪氨酸代謝，改變神經(jīng)遞質(zhì)，造成交感神經(jīng)功能損害使血壓升高。其次，GM是高血壓相關(guān)氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)、炎癥及免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。Toral等發(fā)現(xiàn)接受高血壓患者糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation,FMT)的大鼠主動脈內(nèi)皮依賴性舒張受損，這與主動脈中測得的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和NADPH氧化酶活性增加有關(guān)，ROS增加不僅會降低一氧化氮的生物利用度，還會促進(jìn)血管炎癥，在SHR中觀察到GM失調(diào)導(dǎo)致活化的樹突細(xì)胞向腸系膜淋巴結(jié)(mesenteric lymph nodes,MLN)遷移，并在幼稚T細(xì)胞的活化中發(fā)揮作用，MLN和主動脈中促炎性Th17細(xì)胞和抗炎性Treg細(xì)胞比例失調(diào)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙(endothelial dysfunction,ED)，產(chǎn)生高血壓[11]。此外，GM失調(diào)可能誘導(dǎo)GM代謝紊亂和腸道緊密連接蛋白異常表達(dá)，GM代謝物能通過腸屏障入血影響血壓。SCFAs與嗅覺受體78(Olfr78)結(jié)合可增加腎素分泌升壓，而與G蛋白偶聯(lián)受體41(GPR41)結(jié)合主要起降壓作用，但有研究指出Olfr78、GPR41和丙酸鹽反應(yīng)后對血壓調(diào)節(jié)起反作用[12]。同時(shí)，SCFAs在維持腸屏障完整性、減少炎癥反應(yīng)等方面也起重要作用。故SCFAs減少不利于控制血壓。TMAO參與血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅱ受體或AngⅡ類似的肽類激素的蛋白質(zhì)加工，進(jìn)而延長AngⅡ的升壓效應(yīng)，增加高血壓易感性。LPS的循環(huán)和移位能識別并激活Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)4，啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥，促進(jìn)高血壓。但感染引起的高水平循環(huán)LPS也可導(dǎo)致敗血性休克和低血壓，因此LPS與血壓的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

2.2 GM與糖尿病 糖尿病會加重顱內(nèi)小動脈內(nèi)膜纖維化、微血管玻璃樣變和動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)，使腦血管狹窄、腦灌注減低，導(dǎo)致腦組織長期缺血缺氧，損傷神經(jīng)元；還會導(dǎo)致OS反應(yīng)，引起ED；加之糖尿病患者有更明顯的神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦淀粉樣血管病變及海馬萎縮，更易發(fā)生VCI。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是主要由胰島素抵抗(insulin resistance,IR)或胰島素分泌不足所致的慢性代謝性疾病，約占糖尿病的90%～95%。T2DM患者常伴中度GM失調(diào)，GM失調(diào)可作為預(yù)測T2DM的潛在臨床標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者與健康對照相比厚壁菌門等產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌、雙歧桿菌等益生菌減少，而擬桿菌、梭菌、大腸埃希菌和部分變形桿菌等條件致病菌、硫酸鹽還原菌增多，并發(fā)現(xiàn)B/F、普氏擬桿菌與腸球菌的比值與血糖水平正相關(guān)[13,14]。GM代謝物也將GM與T2DM聯(lián)系起來，其中SCFAs、膽汁酸、含硫氨基酸、吲哚衍生物和維生素等對T2DM患者有益，而潛在有害的代謝物包括支鏈氨基酸、LPS、苯酚、對甲酚、氨、胺類和甲烷等[15]。

GM可能通過以下機(jī)制引發(fā)T2DM：(1)GM能通過激活多種細(xì)胞核受體介導(dǎo)糖脂及能量代謝、影響膽汁酸分泌、抑制肝糖異生、促進(jìn)胰島素分泌等。GM失調(diào)時(shí)，細(xì)胞核受體的調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，會誘導(dǎo)IR。另外，LPS增多引起的促炎因子釋放會導(dǎo)致胰島素受體底物-1異常磷酸化，也會出現(xiàn)IR而導(dǎo)致T2DM。(2)LPS引起的代謝性內(nèi)毒素血癥、全身慢性低度炎癥和不斷積累的OS產(chǎn)物可能會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，使胰島素分泌不足而導(dǎo)致T2DM。(3)SCFAs能通過激活GPR促進(jìn)腸L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)和酪酪肽。GLP-1能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)與再生，還能誘導(dǎo)中樞食欲抑制，并通過延遲胃排空產(chǎn)生飽腹感。酪酪肽可產(chǎn)生與GLP-1類似的作用，也參與了血糖的調(diào)節(jié)。當(dāng)GM失調(diào)引起SCFAs減少時(shí)會導(dǎo)致血糖波動。

FMT已通過試驗(yàn)應(yīng)用于IR的治療，并取得了令人滿意的效果。還有研究顯示，通過間歇性禁食療法，增強(qiáng)了海馬中線粒體的生物發(fā)生和能量代謝基因的表達(dá)，使糖尿病小鼠的GM重構(gòu)，可以改善IR及認(rèn)知功能[16]。

2.3 GM與AS AS是多種血管性疾病的首要危險(xiǎn)因素，受累動脈病變從內(nèi)膜開始，在內(nèi)膜損傷、炎性因子及趨化因子增加的基礎(chǔ)上出現(xiàn)脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚，進(jìn)而發(fā)生纖維組織增生、動脈中層平滑肌增厚和鈣化，隨著病情進(jìn)展，病變血管狹窄或閉塞，引起該動脈供血區(qū)缺血或壞死，直接誘發(fā)顯性腦血管病。頸動脈AS會造成廣泛腦組織灌注不足，出現(xiàn)腦組織不同程度損害，患者的記憶力、注意力和執(zhí)行力下降，是非卒中患者VCI的原因。有學(xué)者在AS斑塊中發(fā)現(xiàn)了GM的DNA，DNA含量與AS斑塊中白細(xì)胞數(shù)量正相關(guān)，并有助于斑塊穩(wěn)定[17]。Emoto等[18]在AS患者中觀察到，擬桿菌門減少而乳桿菌增加。既往實(shí)驗(yàn)證明，AS易感性能通過FMT傳播[19]。另外，有一種叫白藜蘆醇的藥物能通過調(diào)節(jié)GM降低AS風(fēng)險(xiǎn)。

GM主要通過3條途徑參與AS：(1)GM失調(diào)能激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子增加，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)斑塊生長或引發(fā)斑塊破裂。(2)GM可調(diào)節(jié)細(xì)菌膽鹽水解酶的表達(dá)進(jìn)而改變膽汁酸的組成，并通過調(diào)節(jié)膽固醇、脂質(zhì)的代謝而影響AS斑塊的形成。(3)GM代謝物對AS有多種作用，如膳食纖維能預(yù)防AS，而TMAO對AS有害，可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)TMAO通過抑制膽汁酸合成酶和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，抑制膽汁酸合成和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，增加巨噬細(xì)胞中膽固醇蓄積并促進(jìn)巨噬細(xì)胞清道夫受體的表達(dá)，促使泡沫細(xì)胞形成；也能通過上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集及與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，隨后單核細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞在受損組織轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮積累形成AS。(2)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，刺激血小板過度反應(yīng)和增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。(3)TMAO通過促進(jìn)核因子-κB信號通路磷酸化或SIRT3-SOD2-mtROS信號通路激活NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)炎癥基因表達(dá)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損促進(jìn)AS。

2.4 GM與肥胖 肥胖是VCI另一危險(xiǎn)因素。一方面，脂肪組織能釋放多種促AS及改變凝血與纖溶系統(tǒng)活性的炎性介質(zhì)，從而限制腦血流，使腦組織慢性缺血缺氧，引起能量代謝障礙、葡萄糖利用減少、蛋白質(zhì)合成異常、神經(jīng)遞質(zhì)改變、膽堿受體缺失、WML和神經(jīng)元脫失等，這些構(gòu)成了VCI的病理生理基礎(chǔ);另一方面，肥胖易產(chǎn)生IR，而胰島素與受體結(jié)合具有調(diào)節(jié)神經(jīng)代謝和觸發(fā)海馬及顳中葉葡萄糖攝取的能力，在記憶過程中起重要作用。GM失調(diào)會誘發(fā)肥胖，反過來，Gao等[20]發(fā)現(xiàn)，肥胖者腸內(nèi)益生菌減少而條件致病菌增加。最近，一項(xiàng)Meta分析顯示，肥胖者GM多樣性降低，F(xiàn)/B升高，厚壁菌門、梭桿菌門、變形桿菌、柔膜菌、乳桿菌較多，疣微菌、柔嫩梭菌、擬桿菌、甲烷短桿菌、植物乳桿菌和副干酪乳桿菌較少[21]。乳桿菌屬屬于厚壁菌門，其含量與體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)正相關(guān)，但某些乳桿菌如副干酪乳桿菌和植物乳桿菌與BMI負(fù)相關(guān)，是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈υ鰪?qiáng)糖酵解和防御OS的酶，并可能降低回腸制動作用。

GM參與肥胖的機(jī)制尚不明確，可能有：(1)GM如厚壁菌門，含較多碳水化合物代謝的酶，能將難吸收的多糖發(fā)酵為可吸收的單糖和SCFAs，從而帶來更多能量攝入，發(fā)酵產(chǎn)物也能進(jìn)入肝臟和脂肪細(xì)胞，增加甘油三酯的合成和堆積，導(dǎo)致肥胖。(2)GM能通過GPR介導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)體的飽腹感信號，還能調(diào)節(jié)與產(chǎn)熱及能量平衡有關(guān)的腸激素的釋放。(3)GM影響腸通透性，而BMI與腸通透性正相關(guān)。產(chǎn)丁酸的細(xì)菌有助于維持腸屏障的完整性，而變形桿菌增加時(shí)卻會導(dǎo)致粘液產(chǎn)生減少，腸屏障受損。(4)GM影響免疫細(xì)胞的成熟和活化，可能導(dǎo)致肥胖。(5)GM代謝物也與肥胖有關(guān)，肥胖常伴血漿LPS增加，應(yīng)用抗生素減少產(chǎn)LPS的細(xì)菌能使肥胖小鼠脂肪組織炎癥及脂肪量減少、體重減輕。

2.5 GM與房顫(atrial fibrillation,AF) AF是常見的心律失常，屬微栓子、微出血、腦灌注不足的主要原因，是卒中發(fā)病率和死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也能顯著增加VCI風(fēng)險(xiǎn)。Zuo等[22]在AF患者和對照組的糞便和血清樣品中觀察到，AF患者GM多樣性較對照組顯著增加，且GM組成發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為乳球菌、鏈球菌和腸球菌過度生長，糞腸桿菌、口腔桿菌屬和雙歧桿菌減少。他們的另一項(xiàng)研究顯示，GM失調(diào)在AF早期就已發(fā)生，且可能作為防治AF的潛在靶標(biāo)，還表明，與對照組相比，陣發(fā)性房顫(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)和持續(xù)性房顫(persistent atrial fibrillation,psAF)患者GM功能和代謝物發(fā)生了相似的變化，多種具有心血管保護(hù)作用的代謝物，如α-亞麻酸缺乏，從而增加了AF易感性，并提出AF患者中GM及GM代謝物的差異與心房直徑相關(guān)，GM可能在心房重構(gòu)中發(fā)揮作用[23]。因此，GM有望作為不同類型AF的生物標(biāo)志物以預(yù)測psAF風(fēng)險(xiǎn)，但不同類型AF中GM的特征還有待探討。此外，Gong等[24]提出，血清TMAO水平有助于評估AF患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及制定血栓預(yù)防策略。

上文提到TMAO能導(dǎo)致血管內(nèi)皮炎性損傷及增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)引起AS，而AS能促進(jìn)AF發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)。還有實(shí)驗(yàn)表明，TMAO給藥能顯著提高心臟神經(jīng)節(jié)的功能，縮短有效不應(yīng)期，并增加心房電生理不穩(wěn)定性，還能通過加劇中樞自主神經(jīng)重構(gòu)加劇急性電重構(gòu)。心臟神經(jīng)節(jié)的直接途徑和自主神經(jīng)的間接途徑能激活心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)并加重缺血誘導(dǎo)的室性心律不齊。另外，AF患者LPS水平升高，LPS不僅在凝血和血小板激活中起作用，也與ED和AS斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。

2.6 GM與卒中 卒中是VCI最重要的臨床決定因素，卒中后3個(gè)月15%～30%的患者會出現(xiàn)PSCI。Xia等[25]根據(jù)GM失調(diào)模式制定了GM指數(shù)(SDI)，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者SDI顯著高于健康對照組，沿菌群-腸-腦軸的通訊是雙向的，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SDI與入院時(shí)NIHSS評分和出院時(shí)mRS評分顯著正相關(guān)，高SDI是嚴(yán)重卒中和早期預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，接受高SDI患者FMT的小鼠與接受低SDI患者FMT的小鼠相比腦損傷更嚴(yán)重。GM也被發(fā)現(xiàn)在腦海綿狀血管畸形(cerebral cavernous malformations,CCM)形成中起關(guān)鍵作用，而CCM會增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[26]。

炎癥和免疫是GM影響卒中的重要途徑。GM失調(diào)會打破腸道免疫穩(wěn)態(tài)，樹突細(xì)胞遷移至MLN抑制幼稚T細(xì)胞向Treg細(xì)胞極化，Treg細(xì)胞在免疫耐受和炎癥消退中起重要作用，具有神經(jīng)保護(hù)功能，遷移到固有層的Treg細(xì)胞減少有利于幼稚T細(xì)胞向促炎性IL-17+γδT細(xì)胞極化，卒中后腸屏障及血腦屏障(blood brain barrier,BBB)受損，IL-17+γδT細(xì)胞從MLN遷移到缺血腦組織，通過分泌IL-17增強(qiáng)神經(jīng)炎癥，并產(chǎn)生嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化信號而增加梗死面積[27]。卒中應(yīng)激狀態(tài)會進(jìn)一步增加腸通透性，促使GM向腸外器官、血液或淋巴液移位，誘發(fā)機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)菌感染及膿毒癥，加重卒中不良預(yù)后。GM還能通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響卒中。GM能調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌，GM失調(diào)引起胃泌素、腦腸肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素等合成和釋放異常，在卒中病理生理中發(fā)揮作用。此外，GM通過調(diào)節(jié)HPA軸影響炎性因子表達(dá)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并產(chǎn)生ROS，抑制腦組織修復(fù)。GM代謝物也參與了卒中，TMAO通過促進(jìn)血小板聚集和血栓形成增加卒中易感性。LPS加速了腦內(nèi)皮TLR4的激活能刺激CCM，并且增加TLR4基因或編碼其共同受體CD14的基因表達(dá)的多態(tài)性，也與更高的CCM負(fù)荷相關(guān)。

實(shí)驗(yàn)表明，口服非吸收性抗生素、產(chǎn)SCFAs的FMT或補(bǔ)充丁酸改變GM能減小梗死面積并減輕腦水腫和神經(jīng)功能損害，有效治療缺血性卒中[27]。但FMT和益生菌給藥的安全性和有效性還需評估。

2.7 GM與抑郁 老年抑郁可能導(dǎo)致多種血管異常，是VCI的危險(xiǎn)因素；卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是卒中的常見并發(fā)癥，會加速輕度VCI向VD進(jìn)展。越來越多證據(jù)顯示，GM與抑郁有關(guān)。Fan等[28]發(fā)現(xiàn)PSD患者GM結(jié)構(gòu)顯著改變，門、綱、目、科、屬各分類學(xué)水平的多樣性和均衡性與健康人均存在差異，特征性表現(xiàn)為條件致病菌增加而有益菌減少。在嚙齒動物模型中發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥小鼠GM的特征在于厚壁菌門，放線菌和擬桿菌相對豐度的顯著變化，并且暴露于菌群比無菌更易引起壓力、抑郁、焦慮、社交減少、探索活動增加和記憶力下降[29]。

多種機(jī)制將GM與抑郁聯(lián)系起來：(1)GM失調(diào)能促進(jìn)促炎因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生并影響腸神經(jīng)肽的分泌，這些物質(zhì)能作用于HPA軸，HPA軸過度活動使促腎上腺激素釋放激素增加，該激素是調(diào)控應(yīng)激時(shí)情緒反應(yīng)的重要激素，可導(dǎo)致抑郁。這些物質(zhì)還能通過BBB作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化會影響涉及記憶、學(xué)習(xí)和情緒調(diào)節(jié)的大腦網(wǎng)絡(luò)。(2)迷走神經(jīng)傳入纖維能感知GM及其代謝物的變化并調(diào)節(jié)腸激素的釋放以啟動自下而上的信號傳導(dǎo)。(3)GM能調(diào)節(jié)腸道及循環(huán)中神經(jīng)遞質(zhì)的水平，這些神經(jīng)遞質(zhì)作用于CNS相應(yīng)受體，對神經(jīng)元起保護(hù)作用并調(diào)節(jié)情緒，如丁酸梭菌和雙歧桿菌能通過增加大腦中的5-羥色胺及腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子顯著改善輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為。

FMT可能是抑郁癥的有效治療方式，益生菌給藥聯(lián)合傳統(tǒng)抗抑郁藥更有利于減輕抑郁癥狀。然而，Romijn等[30]用含瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌的益生菌進(jìn)行了8 w雙盲試驗(yàn)，未觀察到益生菌對抑郁的影響?？赡芘c抑郁嚴(yán)重程度、病程、益生菌種類和劑量、干預(yù)方式、干預(yù)持續(xù)時(shí)間及治療抗性等因素有關(guān)。

3 結(jié) 語

綜上，GM及其代謝物在VCI和VCI的危險(xiǎn)因素中起重要作用，有望成為VCI無創(chuàng)性臨床預(yù)測和早期識別的生物標(biāo)志物，但需進(jìn)一步評估其適用性。此外，通過益生元和益生菌給藥、抗生素使用、FMT和個(gè)體化飲食等方式靶向GM，可能為VCI的防治提供新途徑。然而，目前關(guān)于GM的研究多基于嚙齒類動物，鑒于它們的GM與人類的有差異，對調(diào)節(jié)GM的治療方式的反應(yīng)也不同，因此，動物實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)是否可用于人類仍需更多可靠的臨床證據(jù)。同時(shí)，GM與VCI的因果關(guān)系和GM及其代謝物在VCI中的作用及其機(jī)制尚未完全明確，還需進(jìn)一步探索。