梁 萌綜述， 范存秀， 孫 瑞， 殷 歌， 許雅雯， 畢曉瑩審校

2019年12月以來，由“2019-新型冠狀病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)”，即嚴重呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acure respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2)引起的肺炎疫情肆虐全球。事實上，除肺炎以外，SARS-CoV-2感染還可引起包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)病變。因此，2020年2月11日，WHO將由SARS-CoV-2感染引起的疾病稱為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19)[1]。

帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是排名第二位且進展最迅速的最常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征包括黑質(zhì)(substantia nigra，SN)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元胞漿內(nèi)錯誤折疊的α突觸蛋白沉積，即路易小體(Lewy bodies)。PD造成的全球疾病負擔甚重，有報道稱，預計到2040年，全球?qū)⒂谐^1200萬人罹患PD[2]。盡管如此，截止目前為止，PD的病因仍未明確。在眾多可能引起PD的因素中，感染因素受到了廣泛的關(guān)注[3]。100年前(1918年)發(fā)生于西班牙的甲型H1N1流感大流行首次將病毒感染與PD聯(lián)系在了一起。

研究者發(fā)現(xiàn)，流感大流行后PD的發(fā)病率顯著增加，并且在大流行期間出生者患PD的風險是1888年之前或1924年之后出生者的2～3倍[4,5]。此后，病毒感染假說一直是PD病理機制研究的熱點。隨著COVID-19在全球爆發(fā)，其是否會引起全球遠期PD發(fā)病率顯著升高，甚至于導致疫情之后出現(xiàn)“PD潮”，成為學界關(guān)注的重點。同時，明確SARS-CoV-2感染與PD之間是否存在因果關(guān)系對于兩種疾病的臨床診療及早期干預也極具現(xiàn)實意義。因此，本文將就相關(guān)研究進行綜述，以期為后續(xù)研究及臨床工作提供借鑒。

1 SARS-CoV-2感染可能會增加PD發(fā)病風險

SARS-CoV-2感染可引起中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并且這些癥狀的出現(xiàn)與呼吸系統(tǒng)癥狀的嚴重程度無關(guān)。目前，文獻中報道的SARS-CoV-2感染后急性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在不同嚴重程度的COVID-19患者中均有發(fā)生，但報告的發(fā)生率差別較大(5.1%～85.6%)[6]。6項采用了臨床嗅覺測試工具對患者嗅覺功能進行準確評估的研究中，COVID-19患者嗅覺減退及嗅覺喪失的發(fā)生率高達58.3%～87.1%。盡管大多數(shù)患者的嗅覺在短期內(nèi)均能恢復正常，但仍有17.3%的患者在1個月的隨訪期后報告稱嗅覺完全喪失[7]。病毒感染導致嗅覺喪失的病理機制仍不明確，這可能與嗅覺感受細胞受損有關(guān)。此外，中樞受損也可能在其中發(fā)揮著重要作用。值得注意的是，神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)和PD是引起嗅覺功能受損最常見的中樞疾病。其中，嗅覺減退已被證實是PD的前驅(qū)癥狀，高達90%的早期PD患者存在嗅覺減退[8]。因此，有學者提出疑問，SARS-CoV-2感染是否會損傷PD相關(guān)的腦區(qū)，從而增加患者今后罹患PD的風險。

目前，鮮有關(guān)于SARS-CoV-2感染引起PD的病例報道，見諸于報道的僅有3例感染后帕金森綜合征病例，包括2名男性(45歲和58歲)和1名女性(35歲)。其中年長男性患者既往患有高血壓，正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制劑，年輕的男性患者既往患有哮喘，而該女性患者在感染前無特殊病史。2例男性患者的基因篩查結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)的基因突變，該女性患者未進行基因檢測。3例患者均為急性起病(COVID-19診斷后10～32 d)，其中年長男性患者表現(xiàn)為腦病背景下的肌陣攣性強直綜合征，而另外2例患者為僅表現(xiàn)為單純的非對性肌陣攣性強直，伴有震顫和輕度呼吸系統(tǒng)癥狀。黑質(zhì)紋狀體功能成像發(fā)現(xiàn)3例患者均存在多巴胺轉(zhuǎn)運體受損。年長男性患者的帕金森樣癥狀自發(fā)緩解，女性患者在服用左旋多巴治療后癥狀改善，年輕男性患者在接受多巴胺激動劑和抗膽堿藥治療后癥狀亦有所改善[9～11]。由于上述3例患者均為急性起病，并且無法準確追溯患者感染前狀況，無法鑒別是帕金森綜合征還是病毒感染加速了潛在的PD病程。因此，這3個病例并不能提供足夠的證據(jù)將SARS-CoV-2感染與PD發(fā)生聯(lián)系起來。

2 SARS-CoV-2可能通過損傷神經(jīng)元增加PD發(fā)病風險

大多數(shù)冠狀病毒具有相似的病毒結(jié)構(gòu)、感染途徑和致病機制。研究表明，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)是冠狀病毒的共同特征之一，包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-OC43、小鼠肝炎病毒(MHV)和豬血凝性腦脊髓炎冠狀病毒(HEV)在內(nèi)的多種冠狀病毒均已被證明可侵入中樞，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]。已有文獻報道，在COVID-19伴發(fā)腦膜炎患者的腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中檢測出了病毒RNA[13]。此外，研究者在對21例COVID-19死亡患者進行尸檢后發(fā)現(xiàn)，53%的患者腦組織中檢測到病毒[14]。上述結(jié)果表明，SARS-CoV-2能夠侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成損傷。Fishman等觀察發(fā)現(xiàn)，MHV-A59感染C57BL/6小鼠時，對基底節(jié)區(qū)丘腦下核和SN有較強的趨向性，而對其它腦區(qū)影響較小[15]，SARS-CoV-2對中樞系統(tǒng)的感染是否也存在類似的腦區(qū)特異性目前還不得而知。

SARS-CoV-2進入呼吸道后，主要通過纖突蛋白與細胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)相互作用來感染細胞，上述過程的實現(xiàn)必須以病毒纖突蛋白被跨膜絲氨酸蛋白酶(transmembrane serine protease,TMPRSS2)裂解為前提[16]。因此，同時表達ACE2和TMPRSS2的細胞更容易被SARS-CoV-2感染。Chen等人通過分析大腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，ACE2在SN和腦室中相對高表達，廣泛分布于興奮性和抑制性神經(jīng)元中，也分布在星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞中[17]，這可能為SARS-CoV-2損傷黑質(zhì)神經(jīng)元提供了潛在證據(jù)。有研究表明，ACE2可能與包括AD和PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的病理機制有關(guān)。在PD模型動物中，多巴胺耗竭可引起RAS系統(tǒng)過度激活，進而加劇小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應和氧化應激反應[18]。ACE2作為SARS-CoV-2的受體，同時又是RAS系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，其在SARS-CoV-2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷中所發(fā)揮的作用值得進一步研究。

前文已述及，共表達ACE2和TMPRSS2的細胞更容易被SARS-CoV-2感染，但目前并無神經(jīng)元共表達ACE2和TMPRSS2的證據(jù)。Brann等研究發(fā)現(xiàn)，除了肺泡上皮細胞外，嗅上皮中的非神經(jīng)元細胞(支持細胞、水平基底細胞、微絨毛細胞和鮑曼腺細胞等)共表達ACE2和TMPRSS2[19]。因此，當機體遭遇SARS-CoV-2入侵時，上述細胞可能首先被感染，然后病毒通過軸突運輸感染嗅覺神經(jīng)元，繼而侵入嗅球及中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起感染[20]，這可能是SARS-CoV-2進入神經(jīng)中樞的途徑之一。

3 SARS-CoV-2可能通過誘導炎癥反應增加PD發(fā)病風險

既往研究已經(jīng)證實，慢性神經(jīng)炎癥參與了PD的病理機制。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中發(fā)生退行性病變的腦區(qū)補體通路蛋白表達明顯升高且小膠質(zhì)細胞活化增加。通過對PD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，患者殼核中活化的小膠質(zhì)細胞增多、TNFα和IL-6表達升高，同時伴有黑質(zhì)中α突觸蛋白病理性沉積及多巴胺能神經(jīng)元丟失[21]。Mogi等人的研究也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PD患者紋狀體中IL-1β、IL-6、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor-α,TGF-α)的表達顯著上升[22]。針對PD患者外周血炎癥水平的研究也發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象。一項納入了25項研究的Meta分析共納入了1547名PD患者和1107名健康對照，結(jié)果表明，PD患者外周血中 IL-6、TNF、IL-1β、IL-2、IL-10、CRP等含量較對照組顯著上升[23]。上述研究結(jié)果表明，炎癥(包括中樞及外周)與PD關(guān)系密切，但目前的臨床證據(jù)還無法證實炎癥與PD的因果關(guān)系。動物實驗中發(fā)現(xiàn)，單次腹腔注射內(nèi)毒素(LPS)即可誘發(fā)小鼠中樞神經(jīng)炎癥及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡，提示炎癥可能是PD發(fā)病的誘因[24]。

SARS-CoV-2感染可引起以肺部病變?yōu)橹鞯亩嗥鞴贀p傷，在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量的炎癥因子，且炎癥因子的含量與病情嚴重程度相關(guān)。例如，COVID-19患者外周血中IL-6和IL-1β顯著升高，重癥患者同時還伴有趨化因子含量升高。尸檢結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肺、心臟和胃腸粘膜有大量單核細胞浸潤及壞死[25]。這些研究結(jié)果表明，SARS-CoV-2感染誘發(fā)的炎癥反應是COVID-19重要的病理機制。既往研究已經(jīng)證實，炎癥反應可引起血腦屏障( blood brain barrier,BBB)通透性增加、腦內(nèi)淋巴細胞浸潤及小膠質(zhì)細胞激活，而這些病理改變往往與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切[26]。此外，炎癥反應還可以促使原有神經(jīng)退行性疾病的病程加速。然而，值得注意的是，盡管以上研究結(jié)果提示SARS-CoV-2可誘發(fā)機體炎癥反應，并且炎癥反應會造成中樞損傷，但SARS-CoV-2是否能通過誘發(fā)炎癥反造成中樞損傷來增加PD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率仍需證據(jù)支持。

4 SARS-CoV-2可能通過誘導腸道菌群失調(diào)增加PD發(fā)病風險

近年來大量研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)、屏障完整性受損及結(jié)腸炎癥與PD的病理機制關(guān)系密切。有學者甚至認為，PD始于腸道，然后擴散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最直接的證據(jù)就是PD患者的消化道癥狀通常早于運動癥狀出現(xiàn)[27]。眾所周知，黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元胞漿中α突觸蛋白聚集病理性聚集是PD重要的組織病理學特征。研究發(fā)現(xiàn)，通過口服分離自PD小鼠腸道中的奇異變形桿菌(proteus mirabilis)，野生小鼠出現(xiàn)了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥以及α突觸蛋白在黑質(zhì)和結(jié)腸的病理性聚集。另有研究證實，α突觸蛋白多聚體能夠通過迷走神經(jīng)從腸道遷移到大腦，而LPS和促炎因子則可誘導腸神經(jīng)中α突觸蛋白病聚集[28]。上述研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)及結(jié)腸炎癥可通過誘導α突觸蛋白向黑質(zhì)中聚集而參與PD的病理機制，這也印證了PD始于腸道的假說。

有研究者觀察到，一部分COVID-19患者僅以腹瀉為首發(fā)癥狀，這表明胃腸道可能是SARS-CoV-2感染的重要靶點，而腸上皮細胞富含ACE2的研究結(jié)果也為這一假說提供了證據(jù)支持[29]。Gu等發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，COVID-19患者腸道菌群失調(diào)、細菌多樣性降低、條件致病菌相對種群增多，有益菌群豐度明顯降低[30]。SARS-CoV-2感染腸道后，可引起促炎因子含量升高及腸道菌群失調(diào)，兩者共同作用導致腸道通透性增加，從而引起循環(huán)中LPS增多，后者可誘導中樞炎癥反應，造成中樞損傷。目前還沒有關(guān)于SARS-CoV-2是否能夠通過誘發(fā)腸道菌群失調(diào)及炎癥反應增加黑質(zhì)中α突觸蛋白沉積的研究結(jié)果發(fā)表，需進一步研究證實。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，盡管目前仍無有力證據(jù)支持SARS-CoV-2感染會增加患者遠期神經(jīng)退行性疾病的患病風險，但就目前的證據(jù)而言，并且考慮到COVID-19疫情影響范圍之廣，進一步研究SARS-CoV-2感染與PD發(fā)生是否相關(guān)具有重要的現(xiàn)實意義。為明確兩者之間是否存在因果關(guān)系，需要對COVID-19患者進行長期隨訪，同時還應注意評估患者既往的健康狀況以及與PD相關(guān)的危險因素的分布情況。除此之外，還應探討上述因素如何影響SARS-CoV-2感染所促進的病理生理變化及其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。