杜鵬，王璐璐，鄭穩(wěn)生，蔣建東

·綜述·

固體分散體載體材料研究新進展

杜鵬，王璐璐，鄭穩(wěn)生，蔣建東

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所制劑室

隨著組合化學(xué)和高通量篩選方法的進步，人們發(fā)現(xiàn)了越來越多具有藥理作用的活性化合物。然而，其中約 70%存在溶解性差、生物利用度低等問題[1]。改善藥物的溶出度和口服生物利用度是新藥研發(fā)的關(guān)鍵問題。目前，用來改善難溶性藥物溶出度和溶出速率的方法主要有環(huán)糊精包合、制備固體分散體（SD）、合成前體藥物、采用自微乳化技術(shù)等[2-5]。其中，固體分散技術(shù)是改善藥物釋放、提高胃腸道吸收和口服生物利用度的最成功的技術(shù)之一。固體分散體是指將藥物以分子、無定形、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)[6-7]。固體分散體的制備方法主要有溶劑法、熔融法、研磨法、溶劑噴霧干燥法或冷凍干燥法等。相比于其他增溶技術(shù)，固體分散技術(shù)操作簡單、制備工藝成熟，目前已有多個產(chǎn)品上市。例如由 Merck 公司開發(fā)的治療丙型肝炎藥物 Zepatier，其以 HPMC 為載體，采用噴霧干燥法制備了艾爾巴韋格拉瑞韋固體分散體，增加了藥物的溶解度，從而發(fā)揮更好的治療丙型肝炎作用[8-9]。另如在美國批準上市的 Mavyret，其采用固體分散技術(shù)顯著改善了glecaprevir 以及 pibrentasvir 兩種組分的不良反應(yīng)[9]。

益生元（prebiotics）是指可以選擇性地促進宿主腸道內(nèi)有益菌生長繁殖且不被宿主消化的物質(zhì)，其可通過增加有益菌繁殖、抑制有害菌生長，達到調(diào)節(jié)腸道菌群，促進機體健康的目的。目前研究較多的益生元主要為多糖，常見的益生元有低聚果糖、低聚木糖、β-葡聚糖、果膠和菊粉等[10-11]。益生元也較為廣泛地用作制備固體分散體的載體材料。以益生元作為載體材料的固體分散體，可結(jié)合藥物促吸收和腸道菌調(diào)節(jié)作用，有望在疾病治療，特別是慢病治療中發(fā)揮作用?，F(xiàn)對固體分散體載體材料的研究進展，特別是益生元的研究進行綜述。

1 傳統(tǒng)的固體分散體載體材料

固體分散體載體材料按時間順序分為前三代載體材料和新型無機載體材料。

第一代載體材料主要為尿素、糖類和有機酸。固體分散體最早由 Sekiguchi等[12]在 1964 年提出，研究者以尿素為高水溶性載體材料制備了難溶性藥物氯霉素固體分散體，發(fā)現(xiàn)制備共融混合物可提高藥物釋放速度，從而提高難溶性藥物的生物利用度。之后，固體分散技術(shù)被廣泛研究及應(yīng)用。如 Levy[13]和 Kanig[14]開發(fā)了新型固體分散系統(tǒng)，其以甘露醇為載體，通過分子分散制備固體分散體。Wang 等[15]以甜菊醇糖苷（STE）為載體，制備了根皮素（PT）固體分散體，相比于 PT 和 STE 形成的膠束，STE-PT 固體分散體可顯著提高 PT 的溶解度和溶出速率。第一代固體分散體特點表現(xiàn)為，載體為結(jié)晶，熱力學(xué)穩(wěn)定性好，但是無法實現(xiàn)藥物的快速釋放，并且第一代載體由于具有固體晶型而導(dǎo)致載藥量較低，因此這類材料不再作為制備固體分散體的首選輔料。

第二代載體材料主要是指合成高分子材料，包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸酯，以及來源于天然產(chǎn)物的聚合物，如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乙基纖維素（EC）、羥丙基纖維素（HPC）和淀粉衍生物糊精等[16]。這些載體為非晶型載體，活性藥物成分以分子水平分散在載體中而形成無定形狀態(tài)。制劑在溶劑中崩解后易形成混懸液，從而使藥物粒子更分散，進而提高溶出速度[17-18]。而且，無定形態(tài)是藥物分子的高能態(tài)，表面自由能大，藥物無定形態(tài)的溶解度比其結(jié)晶形式高出數(shù)倍，因此非晶固體分散體被認為是解決難溶性藥物最有力的策略之一[18]。Teoh 等[19]通過實驗證明以 HPMC 為載體材料制備呋喃妥因固體分散體，在載體和藥物比例為 7:3 條件下可顯著提高呋喃妥因的溶出速率。Zhao 等[20]以PEG為載體材料制備穿心蓮內(nèi)酯（AG）固體分散體（PEG-AG-SD），采用傅里葉紅外光譜（FT-IR）進行表征，確證形成 SD，實驗證實 PEG-AG-SD 可顯著改善 AG 的溶出速率。Danda 等[21]采用 PVP/VA64 為載體材料，采用溶劑蒸發(fā)法制備了難溶性藥物泊沙康唑固體分散體，載藥量為 20%，實驗表明藥物以無定形態(tài)存在，溶解性和溶出度顯著提高。另一項研究采用 PVP 為載體制備了灰黃霉素和白藜蘆醇的固體分散體，F(xiàn)T-IR、差示掃描量熱法（DSC）和 X-射線衍射法（XRD）對聚合物和藥物混溶性進行表征證明其形成無定形固體分散體（ASD），加速實驗證實 PVP 具有抑制藥物結(jié)晶的作用，從而增加了固體分散體的穩(wěn)定性[22]。Fan 等[23]選用 HPMC 制備了姜黃素非晶態(tài)固體分散體，研究表明 HPMC 作為載體對無定形固體分散體有抑晶作用，從而提高了姜黃素的溶解性和固體分散體的穩(wěn)定性。相比于第一代載體材料，第二代載體材料可更好地降低藥物粒度，使藥物在固體分散體中以無定形態(tài)存在，可顯著提高藥物溶解度，有些載體還具備良好的抑晶作用，可提高固體分散體的穩(wěn)定性。

第三代固體分散體材料以表面活性劑、聚合物聯(lián)用、聚合物與表面活性劑聯(lián)用為代表。如inutec SP1、compritol 888 ATO、gelucire 44/14[24]和泊洛沙姆 407[25]等。近年來，隨著聚合物和表面活性劑的不斷發(fā)展，第三代固體分散體載體材料的運用越來越廣泛。新型聚合物有羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯[HPMCAS(MF)、HPMCAS(HF)]，甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物（Eudragit L、Eudragit S）、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMC P55）等。新型表面活性劑包括聚乙二醇羥基硬脂酸酯（solutol HS 15）、維生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus）等[26]。Seo 等[27]以solutol HS 15 為載體制備了姜黃素固體分散體，采用 DSC 等方法驗證了形成的固體分散體中姜黃素呈無定形態(tài)。當藥物與載體質(zhì)量比為 1:10 時，1 小時內(nèi)藥物累積釋放度可達 90%。藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，姜黃素生物利用度顯著提高。楊蓓蓓等[26]通過構(gòu)建聚合物-表面活性劑二元體系藥物固體分散體，顯著提高藥物的生物利用度。另一項研究表明，以soluplus 為載體，采用熱熔擠出法制備的辛伐他?。⊿IM）固體分散體（SIM/soluplus SD），其中藥物的溶解度和溶出速度顯著高于 SIM 原料藥，藥物的穩(wěn)定性也顯著提高[28]。Sharma 和Singh[29]用 gelucire50/13 和 PVP 作為載體，運用溶劑蒸發(fā)法制備依折麥布固體分散體，體外溶出實驗顯示其中藥物的溶解性顯著提高。

目前，新型無機載體材料在固體分散體制備中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。硅酸鋁鎂是一種多孔無定形細小顆粒，可與藥物共研磨，使藥物呈無定形態(tài)，從而提高藥物的生物利用度，具有操作簡單、效果優(yōu)良的特點。Kallakunta 等[30]綜述了多種難溶性藥物分散于 PEG8000 和脂肪酸甘油酯中，加入硅酸鋁鎂作為載體制備固體分散體，難溶性藥物的溶出速度顯著提高。介孔二氧化硅（MS）為直徑在 2 ～ 5 nm 的新型無機材料。MS 表面具有豐富的硅羥基，可通過形成分子內(nèi)或分子間氫鍵，增加體系的穩(wěn)定性。Huang 等[31]以 MS 為載體材料，制備了芹黃素固體分散體以提高藥物溶解度和口服生物利用度，DSC 及 FT-IR 法對其進行表征，結(jié)果表明 MS 有著良好的固體分散作用，體內(nèi)研究顯示，芹黃素固體分散體中藥物的藥時曲線下面積比原料藥增加了 8.32 倍。介孔碳酸鎂（MMC）有著孔隙小、孔徑率高、比表面積大及分散性好的特點，可用來提高難溶性藥物的溶解度。Zhang 等[32]以 MMC 為載體，制備了布洛芬固體分散體。結(jié)果表明，該固體分散體中布洛芬具有良好的溶出特性。Yang 等[33]研究了 MMC 和 HPMC 的協(xié)同作用，結(jié)果表明 MMC 與 HPMC 聯(lián)合使用，可提高難溶性藥物的過飽態(tài)，增加藥物藥時曲線下面積（）。

2 以益生元為載體的固體分散體研究

益生元系指不被宿主消化吸收卻能夠選擇性地促進體內(nèi)有益菌的代謝和增殖，從而改善宿主健康的有機物質(zhì)[34]。

2.1 益生元為載體的固體分散體

一項研究表明菊粉可作為分散載體制備菊粉-地西泮固體分散體[35]。van Drooge 等[36]制備了菊粉-四氫大麻酚固體分散體，從而提高藥物的溶解度和溶出度。一項研究表明菊粉可作為 BCS IV 類藥物 TMC240 的載體制備固體分散體，體外溶出和動物實驗證實，TMC240-菊粉固體分散體可有效提高藥物的溶解度、溶出速度和藥效[37]。De Mohac等[38]以甘露醇和菊粉為原料，通過添加不同比例的聚甲基丙烯酸甲酯和鄰苯二甲酸纖維素等輔料，制備了一種多組分伊立替康固體分散體。另一項工作采用植物糖原作為載體，制備姜黃素固體分散體，并對該固體分散體進行了溶出實驗和細胞水平上的藥效試驗，結(jié)果表明，相比于原料藥，糖原-姜黃素固體分散體藥效更為顯著[39]。Shamornsak 等[40]用果膠制備了一種吲哚美辛無定形固體分散體，藥物溶出度顯著增加。

2.2 益生元的藥理作用研究

菊粉是一種廣泛存在于自然界的果聚糖類植物多糖，具有廣泛的生物活性，如作為益生元改善腸道微生物環(huán)境、調(diào)節(jié)血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)節(jié)等，也可應(yīng)用于食品工業(yè)中的增稠劑、甜味劑和保水劑。同時菊粉也作為載體材料應(yīng)用于藥劑學(xué)領(lǐng)域。Del Fabbro 等[41]研究報道，菊粉可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來緩解腸黏膜炎癥，增加腸道通透性，因此采用菊粉等益生元調(diào)節(jié)炎癥性腸?。↖BD）患者的腸道菌群被認為是一種新的 IBD 治療方案。最近一項研究報道，在飲食中添加菊粉丙酸酯，可調(diào)節(jié)腸道菌群，從而治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）[42]，為 NAFLD 的防治提供了一個新的思路。另外，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群在控制腫瘤的生長和治療當中起到重要作用。Li 等[43]的研究表明，將菊粉加入 C57BL/6 小鼠的飲食中可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生并抑制突變型黑色素瘤的生長，他們的研究還發(fā)現(xiàn)菊粉可緩解結(jié)腸炎癥，降低結(jié)腸癌的發(fā)生率。

植物多糖具有良好的生物相容性，并可進行各種化學(xué)修飾，適用于抗腫瘤藥物納米載體的制備及靶向藥物遞送載體構(gòu)建[44]。Xie 和 Yao[45]研究表明，通過選用辛烯基琥珀酸酯羥丙基植物糖原作為載體制備姜黃素固體分散體，在增加姜黃素溶解度的同時，可通過植物糖原的作用來抑制幽門螺旋桿菌生長和發(fā)育。另一項研究發(fā)現(xiàn)，采用植物糖原作為固體分散體載體，可以提高 Caco-2 細胞的單層滲透作用進而提高藥物的溶出和滲透[46]。

植物多糖也具備一定的免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤和降血糖作用。其通過增加腸道免疫球蛋白 IgG 抗體，發(fā)揮抗病毒、中和毒素等作用，并且可促進腸道有益菌生長，改善腸道免疫環(huán)境。通過調(diào)節(jié) Th1/Th2 淋巴細胞亞群平衡，改善機體免疫應(yīng)答，提高機體免疫力[47-48]。有研究表明，人參多糖可通過調(diào)節(jié) Th1/Th2 輔助細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[49]。Xu等[50]對山茱萸多糖的降糖作用進行研究，結(jié)果表明，山茱萸多糖能夠通過調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)的 JNK/p38 通路而發(fā)揮顯著的降血糖作用，改善體內(nèi)血糖代謝。植物多糖果膠也具有益生元作用，如降低體內(nèi)膽固醇、血糖水平，抗炎、抗腫瘤、促進有益菌生長等。一項研究發(fā)現(xiàn)，果膠對硫酸葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的炎癥性腸病通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮一定的治療作用，降低促炎因子 CAM-1 等表達[51]。Chen 和 Yao[46]對果膠抗癌活性進行了研究，結(jié)果表明果膠抑制 GAL-3 蛋白的表達，促進細胞凋亡，抑制癌細胞遷移的轉(zhuǎn)移，顯示出良好的抗結(jié)腸癌潛力。

菊粉、植物多糖、果膠等益生元已廣泛應(yīng)用于多種遞送系統(tǒng)的構(gòu)建，在發(fā)揮載體材料作用的同時也發(fā)揮它們自身的生物活性，從而有利于增加藥物的藥效和減輕藥物的不良反應(yīng)。

3 小結(jié)和展望

固體分散體是提高水難溶性藥物的生物利用度最有效的方法之一。隨著新材料、新技術(shù)的出現(xiàn)，用作固體分散體的載體材料也在不斷進步，例如，從第一代向第三代載體材料的發(fā)展以及新型無機載體材料的運用。多糖類物質(zhì)是固體分散體制備中應(yīng)用較為廣泛的載體材料，同時，多糖調(diào)節(jié)腸道菌群的益生元作用受到廣泛關(guān)注，是目前科學(xué)界研究的熱點之一。低聚糖類，包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、菊粉等是重要的益生元物質(zhì)。近年來，腸道菌群得到深入研究，其對人類健康及疾病的影響受到廣泛關(guān)注。以益生元為載體材料的固體分散體不但可以增加藥物的溶出和吸收，還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，達到協(xié)同的藥理作用。益生元結(jié)合固體分散體研究可能會成為該領(lǐng)域的一個熱點。但是，益生元調(diào)節(jié)腸道菌群的分子機制尚不完全明確，如何將益生元和固體分散體更有效地結(jié)合在一起，以提高藥物的治療效果還需進行深入研究。

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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程重大協(xié)同創(chuàng)新項目（2016-I2M-1-011）

王璐璐，Email：wanglulu@imm.ac.cn

2021-02-08

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.04.008