施之恩 齊 雋

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科（上海 200092）

前列腺癌（Prostate cancer,PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國其發(fā)病率已高居第1位[1]。同樣地，隨著中國人口老齡化的加重，前列腺癌在中國男性惡性腫瘤中的地位也日趨重要。歐洲泌尿外科學(xué)會（European Association of Urology，EAU）指南指出，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢是確診前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。而盆腔MRI、骨掃描以及經(jīng)直腸超聲等可作為復(fù)發(fā)病灶的常規(guī)檢查，但其對于PCa的早期轉(zhuǎn)移及早期復(fù)發(fā)的檢出率卻不高，尤其是在PSA仍處于低水平時(shí)[3]。CT和MRI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢查的敏感度僅僅為30%~80%[4]。如果發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，將無法進(jìn)行根治性治療，且預(yù)后較差[5]。如果進(jìn)行了挽救性放療 （Salvage radiation therapy,SRT），卻未在治療前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，也會導(dǎo)致治療的失敗[6]。故及時(shí)的發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移與早期復(fù)發(fā)成為了前列腺癌診斷及后續(xù)治療方案確定的關(guān)鍵點(diǎn)。前列腺特異性膜抗原（Prostate specific membrane antigen,PSMA）標(biāo)記的正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Computed Tomography,PET）的發(fā)展（PSMA PET），為前列腺癌患者的診療提供了新的參考，其在原發(fā)性前列腺癌，前列腺癌生化復(fù)發(fā)（Biochemical recurrence，BCR）的診斷及評估中已經(jīng)在國際上受到重視。

一、前列腺特異性膜抗原（PSMA）

PSMA表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞表面，是一個(gè)有效的前列腺癌靶點(diǎn)，因?yàn)樗谋磉_(dá)會隨著前列腺癌細(xì)胞發(fā)育異常的增加而增加[7]。它由前列腺癌上皮細(xì)胞分泌，是一種由750個(gè)氨基酸組成的II型跨膜蛋白，其中羧基末端為707個(gè)細(xì)胞外氨基酸，跨細(xì)胞膜段為24個(gè)跨膜氨基酸，氨基末端為19個(gè)細(xì)胞內(nèi)氨基酸組成[8]。盡管PSMA在正常前列腺，良性前列腺增生組織中也有表達(dá)，但在前列腺癌細(xì)胞中，其呈現(xiàn)出相較于其它細(xì)胞的高表達(dá)，是正常細(xì)胞的100-1000倍。在晚期和去勢抵抗性的PCa中亦具有更高的表達(dá)，已有文章證明，其表達(dá)量與腫瘤分級具有正相關(guān)的關(guān)系[9]。而在前列腺之外的其他正常組織中，如膀胱、腎臟、肝臟、食管等組織中只有較低水平的表達(dá)[10，11]。

在配體與PSMA結(jié)合后，將會啟動(dòng)細(xì)胞液內(nèi)生化循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)吞反應(yīng)，轉(zhuǎn)移至前列腺癌細(xì)胞內(nèi)部，這使得標(biāo)記的放射性示蹤劑能夠在細(xì)胞內(nèi)聚集，且不會快速降解。這些生物學(xué)特性是使PSMA能夠成為有效靶點(diǎn)的重要原因。

PSMA的配體主要有三類，分別是含有磷基，硫醇基，尿素基的小分子物質(zhì)。這類物質(zhì)分子量小、滲透性強(qiáng)、清除率高，其中又以尿素基團(tuán)與PSMA親和力最強(qiáng)，能夠在注射后短時(shí)間內(nèi)成像[12]?？捎脕順?biāo)記配體的放射性核素有很多種，包括11C、18F、89Zr、64Cu、86Y，123I、99mTc、111In和68Ga等。目前最熱門的為68Ga-PSMA[13]。近年來，用18F對PSMA配體進(jìn)行標(biāo)記的研究越來越多，因18F的產(chǎn)量遠(yuǎn)大于68Ga，顯像的質(zhì)量要更好，故18F的研究將是PSMA研究中的一個(gè)重要方向。

二、PSMA PET在前列腺癌中的應(yīng)用

PSMA PET的結(jié)果與病理組織切片的PSMA染色結(jié)果一致，這使得我們能夠應(yīng)用PSMA PET精準(zhǔn)定位癌灶的分布[14，15]。

（一）PSMA PET對原發(fā)性前列腺癌的評估及風(fēng)險(xiǎn)分層

多參數(shù)MRI（mpMRI）作為前列腺癌的評估工具已被廣泛接受。但其對于顯像方法與研究人群的不同，有著較大的差異，且往往受限于放射科醫(yī)生的水平，其靈敏度和特異性的范圍可以分別在22-85%和50-99%之間。因此，臨床上仍然需要更佳的成像方法來更準(zhǔn)確地識別PCa。國際上已有多項(xiàng)研究表明PSMA PET/MRI相較傳統(tǒng)影像學(xué)能夠更準(zhǔn)確的診斷原發(fā)性前列腺癌的發(fā)生與分期[16，17，18，19，20]。將MRI與PET的NM分期結(jié)合的PET/MRI，能夠有效的顯著提高原發(fā)性前列腺癌的中高危患者診斷特異性[16]。Eiber等人比較了mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI在原發(fā)性前列腺癌中的應(yīng)用，在該研究中，53名中高危患者的mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI檢出率分別為66%和98%，且68Ga-PSMA PET/MRI較mpMRI的檢測效能要明顯更好（曲線下面積，area under the curve，AUC:0.88vs0.73；P<0.001）[17]。同樣是相較于mpMRI，68Ga-PSMA-617 PET/CT的診斷準(zhǔn)確度要優(yōu)于mpMRI，SUVmax值越高，提示腫瘤的分級及危險(xiǎn)因素等級越高。李宇[21]等人在一項(xiàng)104例患者的研究中（前列腺癌68例，良性前列腺增生36例），表明68Ga-PSMA-617 PET/CT與多參數(shù)MRI檢查診斷前列腺癌的敏感性為分別為95.59%(65/68)，91.18%(62/68)；特異性分別為88.89%(32/36)，63.89%(23/36)。而18F-氟代脫氧葡萄糖、11C-膽堿等一系列非PSMA特異性的PET/CT分子探針的問世,對于前列腺癌病灶的檢出率得到了一定的提高[22,23]。但其檢測敏感性和特異性因受到激素依賴性、腫瘤本身（大小、位置、分級）、血清PSA水平等因素的影響[24],并不利于早期腫瘤的檢測。Afshar-Oromieh對37例患者研究表明，當(dāng)PSA水平較低時(shí)，68Ga-PSMA PET/CT相對于18F-膽堿PET/CT有更高的檢出率[25]。

初診時(shí)的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層有利于疾病個(gè)體化治療方案的確定。目前準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層仍是前列腺癌管理中的一個(gè)臨床難題。近來有研究發(fā)現(xiàn)，在活檢及根治性術(shù)后標(biāo)本中，存在高PSMA表達(dá)的患者，其具有更高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。將PSMA表達(dá)分為4級（無，低，中，高），其對應(yīng)的5年無復(fù)發(fā)率分別為88.2%、74.2%、67.7%、26.8%[26]。因高PSMA表達(dá)患者預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加至3倍，故該文章認(rèn)為初診時(shí)PSMA的表達(dá)是前列腺癌患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，提出可將PSMA監(jiān)測用于前列腺癌患者的結(jié)果預(yù)測與治療方案的制定。

有研究者對于初診患者68Ga-PSMA-617 PET/CT的應(yīng)用時(shí)機(jī)進(jìn)行了探究。該文章中推薦Gleason評分為8-10分、T分期為3-4、N分期為1的初診前列腺癌患者，尤其是在PSA≥37ng/mL時(shí)，應(yīng)行68Ga-PSMA-617 PET/CT檢查，有助于盡早判斷患者是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及精準(zhǔn)分期，有助于個(gè)體化治療方案的制定[27]。

（二）PSMA PET對前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的評估：

PSMA PET對于尋找前列腺癌的轉(zhuǎn)移灶具有重要的意義。指南建議中、高風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者進(jìn)行分期檢查。前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)和骨，有時(shí)可見內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。MRI與CT可進(jìn)行淋巴結(jié)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的評估，但以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的MRI與CT，無法檢測到較小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[28]。PSMA PET/CT與PSMA PET/MRI的應(yīng)用，大大提高了檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性（98%~99%）與靈敏度（66%），并且檢出率隨著分級的提高而表現(xiàn)出上升的趨勢[29,30]。其中Maurer[24]等人的一項(xiàng)130例中高?；颊叩难芯恐?，患者均接受PSMA PET/CT或PSMA PET/MRI的檢查，發(fā)現(xiàn)PSMA PET對盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的檢出率為95.2%，遠(yuǎn)高于僅用CT與MRI。骨掃描可進(jìn)行對骨轉(zhuǎn)移的評估，而骨退行性變會使骨掃描的特異度降低[31]。Thomas Pyka等的研究表明，將骨轉(zhuǎn)移患者3月內(nèi)的68Ga-PSMA PET/CT與骨掃描結(jié)果相比較，68Ga-PSMA PET/CT相較于骨掃描能夠發(fā)現(xiàn)更多的骨轉(zhuǎn)移灶[32]。在宋偉等[33]人的一項(xiàng)73例的患者研究中（骨轉(zhuǎn)移32例，無骨轉(zhuǎn)移41例），68Ga-PSMA-617PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移32例，99Tcm MDP骨掃描診斷骨轉(zhuǎn)移31例。兩者的敏感性分別為100.0%(32/32)和90.6%(29/32)，特異性分別為100.0%(41/41)和95.1%(39/41)。且在該研究中，在同一患者身上，68Ga-PSMA-617PET/CT常能夠發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移灶。近年來越來越多的研究都表明了68Ga-PSMA-617PET/CT在骨轉(zhuǎn)移的檢出率上，是優(yōu)于骨掃描的[34]。一項(xiàng)基于前列腺癌患者轉(zhuǎn)移病灶的研究，Domachevsky等人認(rèn)為在病灶個(gè)數(shù)檢出中68Ga-PSMA PET/CT和68Ga-PSMA PET/MRI之間存在良好的一致性（63 vs 61），僅有兩處骨病變被68Ga-PSMA PET/MRI漏診[35]。而Eder的一項(xiàng)研究同樣表明，68Ga-PSMA PET/CT和68Ga-PSMA PET/MRI在淋巴結(jié)與骨轉(zhuǎn)移灶的結(jié)果上具有良好的一致性，但68Ga-PSMA PET/MRI的檢出率要高于68Ga-PSMA PET/CT（16%vs8%）[36]。

故PSMA PET/CT與PSMA PET/MRI對淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移的檢出都具有相當(dāng)?shù)淖饔?，對于個(gè)體化治療方案的改進(jìn)起著重要的輔助作用。PSMA PET與mpMRI的聯(lián)合應(yīng)用，對于提高腫瘤轉(zhuǎn)移灶的定位的準(zhǔn)確性也起到了一定幫助，兩者分別從細(xì)胞代謝與解剖學(xué)的角度進(jìn)行分析，提高了轉(zhuǎn)移灶的檢出率。

（三）PSMA PET診斷前列腺癌的復(fù)發(fā)

生化復(fù)發(fā)的前列腺癌是前列腺癌治療中的一個(gè)難題。30%~50%的患者存在根治術(shù)后復(fù)發(fā)的情況[37]。而其中約有50%的患者存在局部復(fù)發(fā)，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。PSMA相關(guān)的小分子探針對PCa術(shù)后生化復(fù)發(fā)檢測有非常好的效果。Afshar-Oromieh與其團(tuán)隊(duì)完成的一項(xiàng)擁有1007例患者的回顧性研究顯示，前列腺癌復(fù)發(fā)總的檢出率為79.5%[38]。2011-2014年期間，他們完成了319例根治性治療后的患者檢查，其中226例患者接受過根治性前列腺切除術(shù)，其樣本中，血清PSA值的中位數(shù)為4.6ng/ml，并且不高于0.5 ng/ml的患者達(dá)到50%。82.8%的患者至少發(fā)現(xiàn)一處陽性病灶，隨著PSA水平的升高，檢出率也相應(yīng)升高，當(dāng)PSA≤0.5 ng/ml時(shí)，檢出率為48.1%，而當(dāng)PSA達(dá)到20.0 ng/ml以上時(shí)，檢出率為100.0%。該研究中同樣表明了68Ga-PSMA-PET/CT陽性信號的病理組織與病理學(xué)結(jié)果具有高度的一致性[25]。Von Eyben的一篇收錄了9篇文獻(xiàn)的Meta分析，進(jìn)一步證實(shí)了PSMA PET/CT在BCR患者中的作用，其總檢出率為82%(615/755)，其中局部復(fù)發(fā)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、器官轉(zhuǎn)移、多部位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為10%、22%、13%、36%[39]。近期另一項(xiàng)Evangelista團(tuán)隊(duì)所做的meta分析中，PSMA PET/MRI的合并檢出率為81.8%(95% confidence interval CI，72.4-88.4)[40]。

隨著近年來PSMA的興起，越來越多的研究證明了PSMA PET對于前列腺癌復(fù)發(fā)診斷的價(jià)值。Demirkol與其團(tuán)隊(duì)[41]的一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)PSA>2 ng/ml時(shí)，68Ga-PSMA PET/CT的結(jié)果均為陽性，認(rèn)為其對于盆腔淋巴結(jié)以及微小的骨轉(zhuǎn)移灶的檢出具有更高的靈敏度。Ceci[42]的研究結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/CT的總檢出率為74.2%，檢出率同樣證明與PSA水平呈正相關(guān)。在近期的一項(xiàng)前瞻性研究中，F(xiàn)endler等[43]表明68Ga-PSMA-11 PET對復(fù)發(fā)性前列腺癌位置的診斷具有較高的陽性預(yù)測值（Positive predict value，PPV）、檢出率。635名患者通過組織病理學(xué)證實(shí)的68Ga-PSMA-11的PPV為0.84(95%CI,0.75-0.90，n=87)，通過綜合參考標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)的68Ga-PSMA-11的PPV為0.92(95%CI,0.88-0.95，n=217)。68Ga-PSMA-11可以確定75%患者的復(fù)發(fā)位置。當(dāng)PSA<0.5ng/ml時(shí)，檢出率為38%，而當(dāng)PSA水平>2 ng/ml并且≤5 ng/ml，檢出率為86%，PSA水平>5 ng/ml時(shí)，檢出率為97%。Schwenck等人研究表明，在BCR患者中，68Ga-PSMA PET/CT和11C-膽堿PET/CT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率分別為94%和71%，骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出率分別為98%和64%[44]。而Felipe等的68Ga-PSMAPET/CT檢測PCa術(shù)后復(fù)發(fā)檢出率為70.4%，而這部分患者中，約有68.75%的患者并未在其它傳統(tǒng)影像學(xué)手段下檢出[45]。Grubmüller等人的一項(xiàng)研究中，68Ga PSMA PET與僅用CT或MRI進(jìn)行成像比較，研究中對117例BCR患者進(jìn)行評估，這些患者分別接受了68Ga PSMA PET/CT（n=46）或PET/MRI（n=71），檢 出 率 為85.5%（100/117），平均PSA為1.04ng/ml，且在67例CT或MRI陰性的患者中發(fā)現(xiàn)了PSMA陽性病變，約75%的患者改變了治療策略，如13例（26%）采取了挽救性淋巴結(jié)清掃和30例（60%）行PSMA PET引導(dǎo)的放療[46]。PET/MRI對前列腺癌復(fù)發(fā)的檢出率很高，即使PSA水平處于<0.5ng/mL時(shí)，仍有25%的盆腔外轉(zhuǎn)移及10%的局部復(fù)發(fā)可以被發(fā)現(xiàn)[47]。近期Joshi的一項(xiàng)研究中對30例BCR患者（PSA中位數(shù)0.69ng/ml）進(jìn)行了評估，檢出率為70%（21/30），而病灶個(gè)數(shù)檢出為42vs26，高于常規(guī)檢查，其研究同時(shí)表明當(dāng)PSA較低時(shí)，PSMA PET/MRI表現(xiàn)出明顯更高的檢出率[48]。PSMA PET/MRI與PSMA PET/CT相比較時(shí)，已有多項(xiàng)研究報(bào)道這兩種成像方式間結(jié)果一致性好，而PET/MRI可能擁有更高的準(zhǔn)確率，這幾項(xiàng)研究的結(jié)果分別為（99%vs 92%，93%vs 78%，100%vs 99%）[49,50,51]。

綜合上述研究結(jié)果我們可以發(fā)現(xiàn)，PSA水平是影響68Ga-PSMA PET/CT及PET/MRI前列腺癌復(fù)發(fā)灶檢出的重要因素，且檢出率隨PSA水平的增高而增高，而在PSA水平 較低時(shí)，PSMA PET結(jié)合CT或MRI仍然擁有相對其它手段較高的檢出率。而同時(shí)，相較于MRI、CT、骨掃描等傳統(tǒng)影像手段，PSMA PET/CT及PSMA PET/MRI對復(fù)發(fā)病灶檢出的敏感性及特異度都有著較大的優(yōu)勢，尤其對不易檢出的小體積和隱匿性轉(zhuǎn)移灶，PSMA PET是更加有效的成像工具。

三、基于PSMA的核素治療與治療后PSMA PET評估

雄激素剝奪治療（androgen-deprivedtreatment，ADT）是臨床上成熟的前列腺癌患者的主要治療手段，但近年來研究表明，在治療過程中，近乎所有患者都會對ADT產(chǎn)生耐藥，而發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）[52]。前列腺癌是對放療敏感的腫瘤，且癌細(xì)胞大量表達(dá)PSMA以及PSMA小分子抑制劑的發(fā)展，這些條件使得PSMA配體偶聯(lián)放射性核素治療前列腺癌迅速成為了熱點(diǎn)。目前用于PCa放射性治療的核素主要包括131I、90Y、177Lu，而其中又以177Lu的發(fā)展最具前景，因177Lu-PSMA具有骨髓抑制性低、生物穩(wěn)定性更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。有多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)，177Lu-PSMA能使患者PSA水平明顯下降約50%，且在研究中同時(shí)指出，相較于阿比特龍、多西他賽、恩雜魯胺等治療常引起的不良反應(yīng)而言，177Lu放射治療后的患者少有明顯的不良反應(yīng)，且程度 更輕[53，54，55]。Rahbar等[56]研究發(fā)現(xiàn)177Lu放射治療可以提高轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的總生存率。

而目前對于核素治療后的療效評價(jià)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前國際通用的實(shí)體腫瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,ReCIST）,仍存在未解決的問題。為此，標(biāo)記放射性物質(zhì)，通過對PET/CT顯像參數(shù)進(jìn)行分析，得到了一種新的評估標(biāo)準(zhǔn)-PET/CT實(shí)體腫瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。而以PSMA配體作為示蹤劑的PSMA PET/CT,在這個(gè)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，有著更好的應(yīng)用前景。Heinzel等[57]研究表明，可采用68Ga-PSMA PET/CT評估177Lu治療后反應(yīng)，靈敏度約為85%，特異度約為60%。除68GA-PSMA以外，18F-PSMA也開始應(yīng)用于評價(jià)核素治療后反應(yīng)，且已有研究數(shù)據(jù)提示18F-PSMA-1007能夠提高監(jiān)測的靈敏度[58]。

四、PSMA PET在診斷中的誤差分析

PSMA PET雖然在前列腺癌的檢測中，大大提高了敏感性與特異性，但并非所有的PCa都能夠被檢出。約10%的原發(fā)性前列腺癌，其PSMA表達(dá)水平正常[7]，也有部分前列腺癌細(xì)胞所表達(dá)的PSMA具有異質(zhì)性，如神經(jīng)內(nèi)分泌PCa[59]。同時(shí)，近期有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，在其他惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移灶（如膀胱癌）[60]中，68Ga-PSMA PET檢查可有陽性表現(xiàn)。故在做PSMA PET診斷時(shí)，應(yīng)考慮到上述因素，排除可能產(chǎn)生的誤差，以避免錯(cuò)誤的診斷。

五、總結(jié)與展望

PSMA PET在前列腺癌中的應(yīng)用前景是值得期待的。目前已有大量文獻(xiàn)表明，PSMA PET對于前列腺癌的診斷，具有很好的敏感性與特異性。相對于傳統(tǒng)影像檢查而言，PSMA PET擁有更高的檢出率。無論是在前列腺癌初診時(shí)的準(zhǔn)確分期，風(fēng)險(xiǎn)分層，或是復(fù)發(fā)的診斷，都具有更加明顯的優(yōu)勢。PSMA PET與MRI以及CT的聯(lián)合應(yīng)用，有助于更準(zhǔn)確的腫瘤定位，腫瘤分期。尤其在低PSA水平的患者中，PSMA PET的檢出率有著更大的優(yōu)勢。而在治療端，177Lu-PSMA獲得了令人期待的前期成果，同時(shí)，PSMA PET能更好的評估核素治療后的療效。但由于PSMA PET的發(fā)展時(shí)間較短，尤其在臨床上應(yīng)用68Ga-PSMA PET/CT或68Ga-PSMA PET/MRI以及18F-PSMA PET/CT或18F-PSMA PET/MRI的時(shí)間較短，仍然缺少大樣本的研究，不同的研究結(jié)果仍存在著一定的差異。更多的多中心、大樣本的前瞻性研究依然被迫切需要。而部分研究數(shù)據(jù)表明18F-PSMA的產(chǎn)量遠(yuǎn)大于68Ga-PSMA，顯像的質(zhì)量要更好，半衰期長，體內(nèi)清除快，故除68Ga核素以外，針對于18F的研究，將會成為PSMA PET研究發(fā)展過程中的熱門話題。