陳宇雄，范中杰

作者單位：1 100730 北京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科

隨著全球經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展及城市化、工業(yè)化進(jìn)程的加快，大氣污染日益加劇，已成為一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2016年全球僅9%人口居住環(huán)境的空氣質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，大氣污染導(dǎo)致約420萬(wàn)人過(guò)早死亡[1]。

大氣顆粒物（PM）是大氣污染物的重要組分，按空氣動(dòng)力學(xué)直徑大小，多分為粗顆粒物PM10（顆粒直徑≤10 μm）、細(xì)顆粒物PM2.5（顆粒直徑≤2.5 μm）和超細(xì)顆粒物（顆粒直徑≤0.1 μm）。研究表明，PM與人體多個(gè)系統(tǒng)和器官的健康問(wèn)題相關(guān)，其中心血管系統(tǒng)，尤其是缺血性心臟病和缺血性腦卒中被認(rèn)為與PM2.5暴露間存在因果關(guān)系[2]，聯(lián)系兩者間的生物學(xué)機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)。血脂異常是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，2017年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，高低密度脂蛋白膽固醇血癥導(dǎo)致因缺血性心臟病和缺血性卒中的死亡數(shù)和傷殘調(diào)整生命損失年分別達(dá)432萬(wàn)和9490萬(wàn)[3]。證據(jù)表明，PM可能影響機(jī)體血脂水平，增加血脂異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文就國(guó)內(nèi)外有關(guān)PM與血脂參數(shù)的流行病學(xué)研究和生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)行綜述，旨在為我國(guó)血脂異常和心血管疾病的預(yù)防策略提供參考。

1 大氣顆粒物與血脂異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的流行病學(xué)研究

臨床血脂檢測(cè)主要包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a[Lp(a)]。正常和異常的劃分標(biāo)準(zhǔn)主要適用于動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ˋSCVD）的一級(jí)預(yù)防目標(biāo)人群[5]。多數(shù)關(guān)于PM與血脂異常發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)論顯示，兩者存在正相關(guān)關(guān)系[6,7]，但也有研究并未發(fā)現(xiàn)兩者間有顯著性關(guān)聯(lián)[8]。

Lee等在韓國(guó)開(kāi)展的約12萬(wàn)未患有血脂異常的人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前1年，調(diào)整個(gè)人情況、生活方式和氣象條件等混雜因素后，研究對(duì)象常住地附近的平均PM2.5暴露濃度每增加10 μg/m3，高甘油三酯血癥（TG≥150 mg/dl）和低高密度脂蛋白血癥（男性：HDL-C＜40 mg/dl；女性：HDL-C＜50 mg/dl）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為1.468（95%CI：1.424，1.513）和1.627（95%CI：1.564，1.693）[6]。在我國(guó)遼寧省對(duì)15 477例18～74歲社區(qū)人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，居住地附近PM10平均濃度每增加10 μg/m3，高甘油三酯血癥（TG≥200 mg/dl）的比值比（OR）為1.10（95%CI：1.06，1.13），PM1（空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤1.0 μm的顆粒物）每增加10 μg/m3，高低密度脂蛋白血癥（LDL-C≥160 mg/dl）的OR值為1.36（95%CI：1.03，1.78）[7]。但Wallwork等對(duì)美國(guó)587名退伍老兵的跟蹤調(diào)查并未發(fā)現(xiàn)兩者間有顯著關(guān)聯(lián)，發(fā)病前1年P(guān)M2.5的平均暴露濃度每提高1 μg/m3，高甘油三酯血癥（TG≥150 mg/dl或正在服用調(diào)脂藥）和低高密度脂蛋白血癥（HDL-C＜40 mg/dl或正在服用調(diào)脂藥）的HR分別為1.14（95%CI：1.00，1.30），P=0.05和0.98（95%CI：0.85，1.13），P=0.76[8]。

1 大氣顆粒物與血脂參數(shù)關(guān)系的流行病學(xué)研究

1.1 大氣顆粒物長(zhǎng)期暴露對(duì)血脂參數(shù)的影響多數(shù)基于PM長(zhǎng)期暴露（＞30 d）的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大氣中PM的暴露濃度與有害的血脂參數(shù)呈正相關(guān)，與保護(hù)性的血脂參數(shù)（HDL-C和ApoA1）呈負(fù)相關(guān)。研究人群大多面向普通成年人群[9,10]，也有研究專門針對(duì)兒童[11]、青少年[11]、女性[12]、老年人[13]及伴有特定疾病的人群[14]。

在我國(guó)河南省農(nóng)村地區(qū)開(kāi)展的包括近4萬(wàn)名成年人的研究顯示，前3年P(guān)M2.5的平均暴露濃度每增加1 μg/m3，TC升高0.10%（95%CI：0.07%，0.19%），LDL-C升高0.63%（95%CI：0.50%，0.77%），HDL-C降低0.49%（95%CI：-0.60%，-0.38%），分層分析顯示該效應(yīng)在男性和≥65歲人群中更明顯[9]。另一項(xiàng)丹麥的研究對(duì)36 039例年齡在50～64歲的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，前5年P(guān)M2.5的平均暴露濃度每增加1個(gè)四分位間距（IQR），TC升高0.78（95%CI：0.22，1.34）mg/dl[10]。Gaio等對(duì)三項(xiàng)研究對(duì)象均為一般成年人群的研究進(jìn)行薈萃分析顯示，PM10每升高10 μg/m3，TG水平增加3.14%（95%CI：1.36%，4.95%），但與TC、LDL-C和HDL-C的關(guān)聯(lián)無(wú)顯著性[4]。

Poursafa等對(duì)186名6～18歲兒童和青少年的研究表明，PM2.5與TG、LDL-C間存在顯著正相關(guān)關(guān)系，與TC、HDL-C間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[11]。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)2289例處于更年期女性的隨訪調(diào)查顯示，前1年P(guān)M2.5的平均暴露濃度每升高3 μg/m3，HDL-C降低0.7%（95%CI：-0.1%，-1.4%），ApoA1降低0.6%（95%CI：-1.1%，-0.1%），Lp(a)增加3.8%（95%CI：1.0%～6.6%），ApoB/ApoA1的比值增加1.4%（95%CI：0.5%～2.3%），與TG、TC和LDL-C則無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[12]。Chuang等對(duì)1023例年齡在54～90歲的老年人群進(jìn)行調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5和PM10濃度每升高1個(gè)IQR，分別導(dǎo)致TC升高75.39 （95%CI：54.30～96.48）mg/dl和42.86（95%CI：34.59～51.13）mg/dl，未發(fā)現(xiàn)與TG、HDL-C有顯著關(guān)聯(lián)[13]。

以色列對(duì)7萬(wàn)多例患以下任意一種疾?。焊哐獕?、糖尿病、血脂異常、腦卒中、缺血性心臟病或重度吸煙的心血管病高危人群的研究發(fā)現(xiàn)，前3個(gè)月PM10和PM2.5的平均暴露濃度每增加1個(gè)IQR，LDL-C分別增加2.32%（95%CI：2.15%，2.49%）、1.42%（95%CI：1.23%，1.60%）；TG分別增加0.23%（95%CI：0.02%，0.42%）、0.37%（95%CI：1.14%，1.59%）；HDL-C分別降低1.13%（95%CI：1.23%，1.03%）和1.30%（95%CI：-1.40%，-1.19%），分層分析顯示影響效應(yīng)在糖尿病患者中更明顯[14]。

2.2 大氣顆粒物短期暴露對(duì)血脂參數(shù)的影響相比于長(zhǎng)期暴露，PM短期暴露（≤30 d）與血脂參數(shù)具有顯著關(guān)聯(lián)的結(jié)論更多出現(xiàn)在研究對(duì)象為老年或患有特定疾病的人群，說(shuō)明這些人群可能對(duì)PM更敏感。在我國(guó)甘肅省針對(duì)3912例糖尿病患者的研究顯示，短期（1周內(nèi)）暴露的PM10平均濃度每增10 μg/m3，TC和LDL-C的幾何平均數(shù)分別升高0.45%（95%CI：0.08%，0.82%）和0.83%（95%CI：0.21%，1.45%），且受季節(jié)影響，在冬春季更明顯[15]。Bind等對(duì)美國(guó)1112例老年男性進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)血脂前28 d平均PM2.5的暴露濃度與TG、LDL-C升高和HDL-C降低均顯著相關(guān)，且分位數(shù)回歸分析顯示PM的效應(yīng)與研究人群的基線血脂水平有關(guān)，在基線血脂水平越高的人群中PM2.5對(duì)被調(diào)查者LDL-C水平的影響效應(yīng)越強(qiáng)[16]。在研究對(duì)象為普通成年人群中，僅個(gè)別血脂參數(shù)與短期PM暴露有顯著關(guān)聯(lián)。Li等在北京開(kāi)展的一項(xiàng)針對(duì)73例健康成年人的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)血脂前5～7 d，直徑50～100 nm的顆粒物暴露濃度每增加1個(gè)IQR，HDL-C和ApoA1水平均顯著降低[17]。

3 大氣顆粒物與脂質(zhì)代謝關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制研究

關(guān)于PM和脂質(zhì)代謝間潛在的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)有基礎(chǔ)研究提出關(guān)于PM影響機(jī)體脂質(zhì)代謝的多種途徑，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、DNA甲基化異常、肝細(xì)胞線粒體功能障礙及腸道菌群改變等。

3.1 大氣顆粒物與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激當(dāng)前研究最多的途徑是PM可以引起炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響脂質(zhì)代謝和氧化[18]。Chen等發(fā)現(xiàn)，暴露于較高濃度PM2.5和PM10的載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠與對(duì)照組相比，炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平明顯增加，與此同時(shí)TC、LDL-C及氧化修飾的低密度脂蛋白（ox-LDL）的水平也顯著升高，抗氧化能力標(biāo)志物顯著降低[19]。Pan等的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），可抑制炎性因子的釋放，減輕PM2.5誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂[20]。

3.2 大氣顆粒物與DNA甲基化異常Li等對(duì)多名健康大學(xué)生進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，短期暴露于較高濃度的PM2.5可導(dǎo)致多個(gè)與糖脂代謝、炎癥及氧化應(yīng)激相關(guān)的基因出現(xiàn)高甲基化，并觀察到多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物水平發(fā)生顯著變化，揭示了表觀遺傳途徑在PM2.5和包括血脂異常在內(nèi)的心血管代謝疾病間發(fā)揮的潛在作用[21,22]。

3.3 大氣顆粒物與肝細(xì)胞線粒體功能障礙Yin等通過(guò)小鼠模型聯(lián)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于柴油廢氣16周后的小鼠肝臟和血漿中TG水平明顯升高，其可能機(jī)制之一是肝細(xì)胞中ACAD9基因的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)，ACAD9基因功能異常與線粒體復(fù)合物I缺陷密切相關(guān)，肝細(xì)胞線粒體功能障礙使脂肪酸的β氧化受到抑制，造成肝臟和血漿中TG的累積[23]。

3.4 大氣顆粒物與腸道菌群改變?cè)絹?lái)越多的研究表明脂質(zhì)代謝與腸道菌群的組成密切相關(guān)，基于人群的研究發(fā)現(xiàn)不同個(gè)體間腸道菌群的差異可以解釋血中TG和HDL-C水平的變異[24]，而空氣污染引起腸道菌群的改變可能是其引起脂代謝異常的機(jī)制之一[25]，Li等通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)攝入超細(xì)顆粒物的小鼠腸道內(nèi)，與脂質(zhì)儲(chǔ)存和分泌相關(guān)的放線菌、藍(lán)細(xì)菌和厚壁菌的豐度均減少，與此同時(shí)，小鼠腸道和血漿中可致血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化的溶血磷脂酰膽堿（LPC 18:1）及溶血磷脂酸（LPAs）升高，表明暴露于超細(xì)顆粒物會(huì)改變腸道菌群的組成，從而影響脂質(zhì)代謝[26]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，PM對(duì)血脂水平的影響越來(lái)越引起學(xué)者們的重視，較多流行病學(xué)和生物學(xué)研究均支持PM與血脂參數(shù)存在著相關(guān)關(guān)系，PM可能影響機(jī)體脂質(zhì)代謝過(guò)程，導(dǎo)致血脂水平紊亂，甚至達(dá)到血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于我國(guó)獨(dú)特的大氣環(huán)境、地理特征和人種特性，未來(lái)需要在國(guó)內(nèi)開(kāi)展更多更加嚴(yán)謹(jǐn)和深入的研究去進(jìn)一步論證。

在流行病學(xué)的研究設(shè)計(jì)上，前瞻性的隊(duì)列研究應(yīng)成為首選，可以動(dòng)態(tài)觀察研究對(duì)象的血脂參數(shù)變化。在PM的暴露監(jiān)測(cè)方面，與直接應(yīng)用固定監(jiān)測(cè)站點(diǎn)數(shù)據(jù)存在較大的暴露測(cè)量誤差相比，采用時(shí)空分辨率更高的暴露模型或個(gè)人暴露實(shí)時(shí)測(cè)量可以提高測(cè)量精確度，增強(qiáng)結(jié)論的可信度[27]。此外，血脂參數(shù)水平明顯受到藥物、飲食及生活方式的影響[5]，現(xiàn)有研究中僅有少數(shù)將用藥、飲食和體育活動(dòng)等情況作為協(xié)變量納入模型進(jìn)行調(diào)整[4]，在研究中應(yīng)盡可能考慮并收集除PM外可能影響血脂參數(shù)的各項(xiàng)混雜因素。目前大部分研究局限于PM與血脂參數(shù)的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，缺少PM導(dǎo)致血脂參數(shù)變化和血脂異常作用機(jī)制的全面探討，未來(lái)也亟需更多針對(duì)PM影響脂質(zhì)代謝的生物學(xué)機(jī)制研究為流行病學(xué)研究和預(yù)防策略提供理論支持。

大氣中除了PM，還有各種氣態(tài)污染物（如二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧等），關(guān)于多種污染物暴露的協(xié)同效應(yīng)和累積效應(yīng)對(duì)血脂參數(shù)的影響也值得深入探究。考慮到個(gè)人特征、地域、遺傳等因素的潛在作用，通過(guò)分層分析、交互作用分析或選擇特定的人群作為研究對(duì)象，分辨出潛在易感人群。充分、客觀地評(píng)估PM對(duì)血脂參數(shù)和血脂異常的影響，能夠?yàn)槲覈?guó)制定更細(xì)致的大氣污染和防治血脂異常相關(guān)政策和指南提供參考依據(jù)，對(duì)降低心血管事件的發(fā)生率具有重要意義。