于曉丹，馬梅芳，劉永銘

作者單位：1 730000 蘭州,蘭州大學(xué)第一臨床學(xué)院;2 730000 蘭州,蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管病科

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）是臨床常見疾病，對(duì)女性影響較大，據(jù)估計(jì)約占整個(gè)HFpEF的50%，本文評(píng)估了男女心臟結(jié)構(gòu)和功能差異，以及女性易患HFpEF可能的心外因素及合并癥，強(qiáng)調(diào)女性特有的潛在因素（如雌激素丟失、妊娠等）。以期通過評(píng)估性別差異對(duì)HFpEF的影響為HFpEF臨床干預(yù)和治療提供指導(dǎo)。

1 流行病學(xué)

HFpEF是當(dāng)代心臟學(xué)中最重要的挑戰(zhàn)之一，大型流行病學(xué)研究顯示，HFpEF患者可占到心力衰竭（HF）人群的50%[1]。盡管在特定年齡段HF發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但其下降趨勢(shì)遠(yuǎn)不如射血分?jǐn)?shù)減的低心力衰竭（HFrEF）明顯，且患HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而急劇增加[2]。流行病學(xué)研究證實(shí)，HFpEF患者中，女性數(shù)量遠(yuǎn)超男性，約占整個(gè)HFpEF的50%。一項(xiàng)研究比較了4458例女性和4010例男性HFpEF的基線特征，發(fā)現(xiàn)女性年齡較大，肥胖和高血壓的發(fā)生率更高，但患冠心病或心房顫動(dòng)（房顫）的可能性較小。女性有更多體征和充血癥狀，生活質(zhì)量較差。但女性住院率和生存率均高于男性，猝死風(fēng)險(xiǎn)僅為男性的50%。

2 心臟結(jié)構(gòu)與功能

2.1 心室硬度和動(dòng)脈男女出生時(shí)心肌細(xì)胞數(shù)量相似，但老年女性心肌細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的下降相對(duì)較弱[3]。在主動(dòng)脈瓣狹窄的后負(fù)荷壓力中，老年男性更可能出現(xiàn)收縮功能障礙，而女性則常見于左室肥大[4]。另外女性收縮期和舒張期的左室彈性（硬度）也比男性高。向心性肥厚會(huì)引起早期室腔充盈缺損，而室壁僵硬度增加使心室順應(yīng)性下降，均會(huì)促進(jìn)心臟舒張功能障礙。性別對(duì)由年齡或主動(dòng)脈瓣狹窄施加的后負(fù)荷壓力的適應(yīng)因性別而異，女性更可能維持收縮期左室功能，并發(fā)展成為左室肥大和舒張功能障礙。相比于老年男性HFpEF患者，女性患者有更高的左心房容積指數(shù)及較低的心房射血水平，也會(huì)增加老年女性發(fā)生HFpEF[5]。除了心室的基本改變外，已知血管功能的改變也與HFpEF的病理生理有關(guān)，大動(dòng)脈僵硬和內(nèi)皮功能障礙的增加會(huì)導(dǎo)致更早和放大的波反射，增加搏動(dòng)性后負(fù)荷和削弱冠狀動(dòng)脈血流，導(dǎo)致舒張功能障礙[6]。女性有更高的脈壓，更小更硬的主動(dòng)脈弓，更早的反射波，這與體型和心率無(wú)關(guān)[7]。在任何年齡，女性的主動(dòng)脈根部直徑都更小，導(dǎo)致脈壓升高。隨年齡增長(zhǎng)，這種動(dòng)脈-心室耦聯(lián)在男性中得以保留，在女性中逐漸減弱，從而使女性易于發(fā)生HFpEF[7]。

2.2 舒張功能左室舒張功能不全是HFpEF的重要病理生理機(jī)制。女性左室射血分?jǐn)?shù)較高，但隨年齡增長(zhǎng)，女性收縮長(zhǎng)軸收縮速度下降更為明顯。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)健康男性和女性左室舒張功能受年齡影響，20～40歲的年輕女性舒張功能優(yōu)于年輕男性，而在年齡較大的觀察對(duì)象中，性別產(chǎn)生的差異相反。大于60歲的女性與同齡男性相比，主要表現(xiàn)為舒張期左室長(zhǎng)軸延長(zhǎng)速率顯著下降及達(dá)到心尖旋轉(zhuǎn)峰值的時(shí)間顯著延長(zhǎng)[8]。與男性相比，HFpEF運(yùn)動(dòng)中女性心肌和骨骼肌反應(yīng)更嚴(yán)重（包括運(yùn)動(dòng)時(shí)外周氧攝取、右心室和左心室收縮儲(chǔ)備及舒張儲(chǔ)備更差[9]）。以上研究表明，與男性相比，女性舒張功能不全及儲(chǔ)備功能分別與年齡和運(yùn)動(dòng)程度的相關(guān)性較大，性別對(duì)舒張功能的影響可能會(huì)導(dǎo)致女性更易發(fā)生心室舒張功能不全。

3 心外因素

3.1 肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓是HFpEF的重要病理生理和臨床特征。女性HFpEF患者罹患特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的可能性是男性4倍，并伴肺動(dòng)脈血管收縮和肺動(dòng)脈重構(gòu)[10]。先前研究已證實(shí)HFpEF患者中，女性肺動(dòng)脈高壓患病率較高，可能與血管反應(yīng)性增強(qiáng)或血管擴(kuò)張儲(chǔ)備減弱有關(guān)，可通過鹽水輸注后肺動(dòng)脈壓的急劇上升來證明[11]。重要的是，在健康人類中，與男性和年輕女性相比，快速輸注鹽水對(duì)老年女性增加的充盈壓力更大，表明與男性相比，血流介導(dǎo)的肺動(dòng)脈擴(kuò)張儲(chǔ)備較小[11]。

3.2 炎癥炎癥被認(rèn)為是HFpEF發(fā)展的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，HFpEF中合并癥導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，從而誘導(dǎo)冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，降低了心肌一氧化氮的生物利用度，并導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶G活性降低，使心肌細(xì)胞變得僵硬和肥大。與男性相比，女性有更高的促炎基因表達(dá)及炎性細(xì)胞因子水平，更高的CD4和CD8T細(xì)胞活化，以及整體的全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[12]。非心臟合并癥加劇了炎癥，這些疾病尤其在女性中普遍存在（如高血壓、肥胖、糖尿病等疾?。硗獯蠖鄶?shù)自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎)會(huì)使機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，這些疾病在女性中更為普遍，并可能與HFpEF相關(guān)。

4 女性特有危險(xiǎn)因素

4.1 性激素目前普遍認(rèn)為雌激素會(huì)影響女性的心血管健康。雌激素在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮了多種保護(hù)作用，如抗氧化、抗炎、抑制冠脈平滑肌細(xì)胞增殖、動(dòng)脈粥樣硬化形成和血栓形成[13]。雌激素已被證明可以調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮、一氧化氮合酶和利鈉肽系統(tǒng)，從而限制心肌重塑和纖維化，促進(jìn)體液和電解質(zhì)平衡，并減弱微血管功能障礙[14]。另外Li等總結(jié)了雌激素對(duì)左室舒張功能的影響:線粒體調(diào)節(jié)功能、心肌肥厚、Ca2+穩(wěn)態(tài)和肌動(dòng)蛋白異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，這些均會(huì)影響舒張功能[15]。因此雌激素的缺乏可部分解釋女性HFpEF易感性。

4.2 妊娠妊娠會(huì)影響心肌結(jié)構(gòu)和功能。分娩（≥3次）也與HFpEF有關(guān)，胎次越高，對(duì)舒張儲(chǔ)備、肺血管阻力和收縮功能障礙等多種生理參數(shù)的損害越大[16]。此外子癇前期可能導(dǎo)致妊娠期間內(nèi)皮功能障礙[17]，且與顯著的長(zhǎng)期心血管疾病有關(guān)，尤其是使未來HF增加4倍[18]。左室重構(gòu)和舒張功能障礙是先兆子癇的公認(rèn)特征。產(chǎn)后6～12個(gè)月，左室重構(gòu)和舒張功能障礙持續(xù)存在，2年內(nèi)發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)約為15倍[19]，兩者都易發(fā)生HFpEF。心臟舒張功能也取決于心肌細(xì)胞在關(guān)鍵結(jié)構(gòu)蛋白（如肌聯(lián)蛋白）影響下的心肌僵硬程度。肌聯(lián)蛋白的機(jī)械性能受其磷酸化狀態(tài)的影響，磷酸化狀態(tài)可以被蛋白激酶A和g調(diào)節(jié)，前者可被雌激素下調(diào)[20]。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2被黃體酮激活，黃體酮在妊娠時(shí)誘導(dǎo)心肌肥大，并可能影響肌動(dòng)蛋白的磷酸化[21]。

總之，心臟和血管結(jié)構(gòu)與功能的性別相關(guān)差異，對(duì)衰老的差異適應(yīng)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，似乎部分解釋了老年女性易患HFpEF的傾向。女性額外地暴露于妊娠、先兆子癇和更年期的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)中，可能進(jìn)一步增加其HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)。

5 合并癥

5.1 高血壓高血壓是HFpEF最常見的合并癥，多數(shù)研究表明HFpEF女性患者高血壓病史比男性更普遍，長(zhǎng)期高血壓患者交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，參與心臟重塑病理過程[22]。高血壓女性發(fā)生左心室肥厚的危險(xiǎn)更大，高血壓易導(dǎo)致女性發(fā)生向心性肥厚，心室室壁厚度增加，室腔變小，而男性則易發(fā)生離心性肥厚[8]。

5.2 心房顫動(dòng)（房顫）房顫和HFpEF經(jīng)常并存，雖然在HFpEF中男性患者更易合并房顫[23]，但在房顫患者中，女性比男性有更大的左房容積指數(shù)和更低的左房射血分?jǐn)?shù)[24]，房顫時(shí)心房減少了對(duì)心室充盈，并縮短舒張充盈時(shí)間，促進(jìn)舒張性HF的發(fā)生，房顫似乎主要增加了女性HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)[25]。其房顫住院死亡率也主要與女性相關(guān)[23]。

5.3 冠心病冠心病是男性發(fā)生HFpEF的主要危險(xiǎn)因素，雖然男性更有可能有梗阻性冠脈病變，但女性往往有微血管和內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)脈壁增厚并伴有非梗阻性冠脈疾病及血管痙攣，從而導(dǎo)致左心室缺血和纖維化。冠脈微血管狹窄、內(nèi)皮功能障礙和心肌纖維化均可能導(dǎo)致左心室舒張功能障礙和心臟儲(chǔ)備功能受損。

5.4 肥胖在HFpEF中女性患者更易伴肥胖合并癥。研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的心臟對(duì)高血壓和肥胖癥的反應(yīng)更敏感，女性表現(xiàn)出更大的左室質(zhì)量和相對(duì)室壁厚度。一項(xiàng)大型研究對(duì)22 681例參與者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12年的跟蹤調(diào)查，結(jié)果顯示在女性中，體質(zhì)指數(shù)和胰島素抵抗與HFpEF的發(fā)生比HFrEF的發(fā)生更為密切相關(guān)。

5.5 糖尿病可導(dǎo)致內(nèi)皮功能下降、血管順應(yīng)性降低，糖尿病對(duì)女性HF有更明顯的影響，使女性HF風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，男性僅為2.4倍[26]。在女性中，糖尿病與HFpEF間的相關(guān)性更強(qiáng)，可能與糖耐量降低與女性較高的左室質(zhì)量和室壁厚度有較強(qiáng)相關(guān)性有關(guān)[23]。

在心臟機(jī)構(gòu)與功能等方面男女間均存在差異，但HFpEF不是女性所特有，雖然男女HF都是由衰老、高血壓、糖尿病、肥胖和缺血性心臟病引起的[27]，但兩者對(duì)合并癥反應(yīng)不同，因此，性別影響似乎是顯而易見的，然而Ho等[27]分別開展了HFpEF和HFrEF的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)調(diào)整這些危險(xiǎn)因素可消除HFpEF發(fā)病率的性別差異。但男性仍是HFrEF的重要預(yù)測(cè)因子，風(fēng)險(xiǎn)比為2[27]。男女對(duì)心肌梗死后心肌反應(yīng)不同有關(guān)，女性在心肌梗死時(shí)對(duì)心肌細(xì)胞丟失有更強(qiáng)的抵抗力，男性在致命心肌梗死后梗死周圍凋亡指數(shù)高出10倍[28]，女性對(duì)心肌細(xì)胞死亡的相對(duì)抵抗力導(dǎo)致心肌梗死后較少的偏心性左室重構(gòu)，并對(duì)HFrEF的發(fā)展起到保護(hù)作用。因此，HF的性別差異是否真的歸因于男性對(duì)HFrEF的易感性，而不是女性對(duì)HFpEF的易感性，尚不清楚。本文強(qiáng)調(diào)的性別差異可解釋女性HFrEF風(fēng)險(xiǎn)較低的原因，其中，女性存在舒張功能障礙、炎癥、微血管功能障礙和肺動(dòng)脈反應(yīng)性傾向，這些因素是HFpEF的核心，也可能導(dǎo)致HFrEF，尚需進(jìn)一步探索。

綜上所述，HFpEF患者在心臟結(jié)構(gòu)、功能、免疫系統(tǒng)生物學(xué)等方面性別差異巨大，女性還存在特有的危險(xiǎn)因素（如雌激素丟失等），這些因素使女性成為HFpEF發(fā)展的主要對(duì)象。因此針對(duì)HF不應(yīng)忽視性別因素，目前HFpEF的性別針對(duì)性治療還遠(yuǎn)未成為現(xiàn)實(shí)，但它代表了個(gè)體化醫(yī)療的一個(gè)重要發(fā)展方向。認(rèn)識(shí)HFpEF的性別差異，有助于利用其機(jī)制更好的認(rèn)識(shí)HFpEF綜合征，并開發(fā)新的臨床性別差異管理方法，以期形成和完善精準(zhǔn)醫(yī)療，使患者更受益。