李錦濯 林志鵬 曾倩雯 孫仁山

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院皮膚科,重慶,400042

隨著我國城市化及工業(yè)的快速發(fā)展，空氣污染較嚴(yán)重。室外空氣污染物的主要成分是顆粒物(particulate matter, PM)、臭氧、二氧化氮、二氧化硫和一氧化碳。其中顆粒物對(duì)健康的危害引起了廣泛關(guān)注，根據(jù)顆粒物的空氣動(dòng)力學(xué)直徑分為PM10、細(xì)顆粒物和超細(xì)顆粒物，細(xì)顆粒物是直徑≤2.5 μm的顆粒物(PM2.5)，研究認(rèn)為，顆粒物粒徑越小，危害越大，PM2.5對(duì)人體健康的危害程度比較大顆粒物更嚴(yán)重[1]。

PM2.5主要來源為化學(xué)燃料的燃燒，生產(chǎn)生活排放的煙塵，各類交通工具的尾氣以及自然揚(yáng)塵等。PM2.5組成十分復(fù)雜，主要包括元素碳、多環(huán)芳烴等有機(jī)化合物、多種無機(jī)鹽、重金屬元素及混雜的生物物質(zhì)等成分[2]。許多流行病學(xué)研究表明，環(huán)境PM2.5濃度增加與心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)[3,4]。皮膚是抵御環(huán)境污染物的重要防御屏障，皮膚長(zhǎng)期暴露在空氣污染物中，PM2.5攜帶的有機(jī)化合物如多環(huán)芳烴(polynuclear aromatic hydrocarbon, PAH)等成分具有高度親脂性，容易滲透進(jìn)入皮膚[5]。經(jīng)皮滲透性與屏障的完整性、解剖部位、年齡和污染物性質(zhì)顯著相關(guān)，這些被吸收的物質(zhì)可引起皮膚損傷。越來越多的證據(jù)表明PM2.5與特應(yīng)性皮炎、痤瘡、濕疹、銀屑病等炎癥性皮膚病以及皮膚老化等多種皮膚病具有相關(guān)性[6]。目前研究認(rèn)為，空氣污染導(dǎo)致皮膚損傷的可能機(jī)制有四種：(1)活性氧自由基的生成;(2)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的誘導(dǎo);(3)皮膚屏障的損傷;(4)芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AHR)的激活[7]。角質(zhì)形成細(xì)胞是皮膚表皮層的主要細(xì)胞，與外界刺激物直接接觸。角質(zhì)形成細(xì)胞是PM2.5作用于皮膚的主要靶細(xì)胞之一，當(dāng)人體長(zhǎng)時(shí)間暴露在 PM2.5的環(huán)境下，角質(zhì)形成細(xì)胞受到損傷，可能增加多種皮膚病的發(fā)病率。為探討 PM2.5對(duì)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，本文綜述了PM2.5與皮膚病的關(guān)系以及PM2.5對(duì)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞增殖活性、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、芳香烴受體激活、氧化應(yīng)激以及炎性反應(yīng)等方面的影響。

1 PM2.5與皮膚病的流行病學(xué)研究

流行病學(xué)研究報(bào)道PM2.5可以增加特應(yīng)性皮炎、痤瘡、濕疹、皮膚腫瘤等皮膚病以及皮膚老化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[8]基于廣義線性混合模型的研究表明，隨著PM2.5和PM10暴露量的增加，特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)癥狀顯著加重。

Le等[9]Meta分析結(jié)果表明，PM與AD、濕疹和皮膚過敏密切相關(guān)，PM10和PM2.5與AD的風(fēng)險(xiǎn)增加均有關(guān)，但PM2.5體積較小，含有重金屬成分較多，容易滲透到皮膚細(xì)胞，更容易引發(fā)AD，因此與PM10相比，PM2.5和空氣顆粒物污染相關(guān)皮膚病之間的關(guān)系更密切，具有更高的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)暴露于空氣污染物可以加重尋常痤瘡的癥狀[10]。研究認(rèn)為部分青春期后痤瘡與環(huán)境污染相關(guān)，如氯痤瘡與接觸二噁英或其他氯化烴類污染物密切相關(guān)[11]。有研究對(duì)北京市大氣污染與門診尋常痤瘡患者數(shù)量進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)境PM2.5濃度與尋常痤瘡患者就診數(shù)量顯著相關(guān)，為尋常痤瘡與空氣污染之間的關(guān)系提供了間接證據(jù)[12]。研究表明，暴露于PM2.5可加重兒童過敏性皮炎和濕疹的癥狀[13]。研究表明，空氣污染成分，特別是PM、PAH和臭氧，可以導(dǎo)致皮膚過早老化，皺紋的出現(xiàn)[14]。Peng等[15]研究納入400名年齡在40～90歲的女性，分析PM2.5濃度高低對(duì)皮膚老化的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5濃度較高地區(qū)與PM2.5濃度較低地區(qū)的人群相比，面頰部和手背部的老年色斑數(shù)量分別高出1.48倍和2.8倍，高濃度PM2.5暴露與皮膚老化顯著相關(guān)。此外，研究顯示PM是皮膚腫瘤尤其是黑色素瘤的高危因素[16]。然而，目前關(guān)于PM2.5對(duì)皮膚損傷的具體機(jī)制研究仍然有限，國內(nèi)外學(xué)者多選用人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCaT細(xì)胞株)作為體外實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象來研究 PM2.5 對(duì)皮膚損傷的相關(guān)機(jī)制。

2 PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響

2.1 PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、自噬、凋亡的影響 研究表明，多環(huán)芳烴類為主的有機(jī)物、各種重金屬元素及病原微生物可能是PM2.5主要毒性成分，可降低細(xì)胞存活率并對(duì)細(xì)胞自噬、凋亡等產(chǎn)生影響。薛晨紅等[17]采集北京市霧霾天氣PM2.5刺激HaCaT細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著PM2.5濃度升高，200～800 mg/L組HaCaT細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，漂浮死亡細(xì)胞逐漸增多；與對(duì)照組相比，100～400 mg/L組細(xì)胞存活率降低，凋亡率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明PM2.5可抑制細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A2(cyclin A2)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(cyclin-dependent kinases1, CDK1)蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)S期阻滯。盛晚香等[18]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)PM2.5染毒后HaCaT細(xì)胞內(nèi)自噬標(biāo)志蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain3, LC3)表達(dá)高于對(duì)照組，且呈濃度依賴性升高，表明PM2.5誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生自噬，可能是細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷及細(xì)胞凋亡的一種自我保護(hù)反應(yīng)。Hu等[19]研究表明，隨著PM2.5刺激濃度增高，HaCaT細(xì)胞存活率降低，同時(shí)伴隨著細(xì)胞培養(yǎng)上清液中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)的釋放顯著增加，表明細(xì)胞膜完整性的喪失和通透性的增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PM2.5導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DNA損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素C、半胱氨酸蛋白酶3(caspase3)及半胱氨酸蛋白酶9(caspase9)表達(dá)呈劑量依賴性增加，提示PM2.5通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2 PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)芳香烴受體激活的影響 研究表明PM2.5中攜帶的多種有機(jī)化合物(多環(huán)芳烴等)可以激活細(xì)胞內(nèi)AHR[20]。AHR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，作為外界環(huán)境刺激的傳感器，參與皮膚病理生理過程，皮膚細(xì)胞內(nèi)AHR激活可能與皮膚色素沉著、皮膚腫瘤、炎癥性皮膚病等皮膚損害的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21]。Jang等[22]發(fā)現(xiàn)PM可以導(dǎo)致HaCaT細(xì)胞中AHR信號(hào)激活，LC3蛋白表達(dá)增多，而使用AHR抑制劑可以顯著降低LC3蛋白水平，表明PM通過AHR信號(hào)誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞自噬。Tauchi等[23]研究表明皮膚細(xì)胞內(nèi)AHR通路激活會(huì)引起炎癥性皮膚損傷。Hidaka等[24]研究發(fā)現(xiàn)空氣污染物誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中AHR的激活和神經(jīng)營養(yǎng)因子Artemin (ARTN)的過表達(dá)，導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎相關(guān)炎癥因子TSLP和IL-33表達(dá)上調(diào)，表明AHR激活可能是空氣污染引起特應(yīng)性皮炎加重的機(jī)制之一。

PM2.5誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞內(nèi)AHR激活可能是其引起皮膚老化的機(jī)制之一。Ryu等[25]研究表明PM2.5引起皮膚衰老的可能機(jī)制是PM2.5誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)AHR激活，導(dǎo)致活性氧(ROS)生成增多，進(jìn)而導(dǎo)致衰老相關(guān)基因表達(dá)的表觀遺傳修飾。Qiao等[26]研究顯示PM2.5激活角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)AHR，AHR通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路中的ERK/MAPKs和JNK/SPAK信號(hào)通路介導(dǎo)皮膚老化相關(guān)基因基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinases-1, MMP1)的表達(dá)。

PM2.5誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞內(nèi)AHR激活，進(jìn)而可以導(dǎo)致下游ROS生成增多，炎癥信號(hào)激活，皮膚屏障蛋白表達(dá)異常。Choi等[27]研究表明沙塵暴中粉塵顆粒物可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)AHR激活，使細(xì)胞色素p450酶如：CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1 的基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，導(dǎo)致ROS和下游炎癥因子產(chǎn)生增多，同時(shí)影響表皮分化蛋白的異常表達(dá)，產(chǎn)生皮膚損傷效應(yīng)。Lee等[28]研究表明PM2.5通過激活HaCaT細(xì)胞內(nèi)AHR，引起ROS的生成增加，進(jìn)而激活兩條MAPK信號(hào)通路：一條通過ERK/p38激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)，另一條通過JNK激活轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(activator protein-1, AP-1)，最終導(dǎo)致環(huán)氧合酶2(cyclo-oxygenase-2, COX2)和前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)表達(dá)增加，而絲聚蛋白表達(dá)下調(diào)，引起皮膚屏障受損。

2.3 PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞氧化應(yīng)激的影響 氧化應(yīng)激是細(xì)胞受到外界有害因素刺激后最早出現(xiàn)的指標(biāo)，氧化應(yīng)激是由活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的過量產(chǎn)生或清除不足引起的。研究認(rèn)為，PM2.5誘導(dǎo)氧化應(yīng)激是其損傷效應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制，過多的ROS生成會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)，并誘發(fā)加重炎癥性皮膚病、皮膚老化和皮膚腫瘤等多種皮膚疾病[29]。PM2.5可以通過多種途徑導(dǎo)致過量的ROS產(chǎn)生，PM2.5表面結(jié)合的多環(huán)芳烴和醌類化合物表現(xiàn)出強(qiáng)烈的氧化還原活性[30]，可以通過氧化還原反應(yīng)形成ROS。PM2.5中的金屬如鐵、銅等可以通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS[31]。在細(xì)胞內(nèi)，PM2.5可以通過改變NAPDH氧化酶和線粒體功能誘導(dǎo)內(nèi)源性ROS水平升高[32]，此外，如上所述，PM2.5還可以通過誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞內(nèi)AHR激活，進(jìn)而導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多。

一方面，PM2.5誘導(dǎo)細(xì)胞生成過量的ROS，可以損害DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等生物大分子以及細(xì)胞器進(jìn)而導(dǎo)致靶細(xì)胞損傷。Piao等[33]研究顯示PM2.5通過產(chǎn)生ROS引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)羰基化，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷和細(xì)胞自噬，并最終導(dǎo)致HaCaT細(xì)胞凋亡，而抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine, NAC)可減輕PM2.5誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，證實(shí)PM2.5產(chǎn)生的細(xì)胞毒性是氧化應(yīng)激所致。Lin等[34]研究表明PM2.5可誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞氧化應(yīng)激，破壞皮膚完整性。另一方面，PM2.5不僅刺激ROS生成增加，同時(shí)還損害細(xì)胞內(nèi)抗氧化反應(yīng)體系，如抑制細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)等抗氧化酶活性，降低細(xì)胞清除ROS的能力，從而使細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。熊書晗等[35]研究發(fā)現(xiàn)PM2.5刺激HaCaT細(xì)胞后丙二醛(Malondialdehyde, MDA)含量、ROS水平顯著高于對(duì)照組，而SOD和GSH-px的活性顯著下降，表明PM2.5能夠?qū)aCaT細(xì)胞造成氧化應(yīng)激損傷。

2.4 PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響 角質(zhì)形成細(xì)胞作為表皮層主要的構(gòu)成細(xì)胞，通過其模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor, PRR)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，介導(dǎo)一系列免疫炎癥反應(yīng)，在皮膚天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在外界環(huán)境因素刺激下，通過產(chǎn)生抗菌多肽， IL-1、IL-8、IL-18、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子以及CCL20、CXCL9、CXCL10、CXCL11等趨化因子，進(jìn)而激活或募集其他皮膚免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，發(fā)揮免疫保護(hù)作用[36]。PM2.5含有PAH、重金屬、內(nèi)毒素等組分，能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)如：IL-1β、IL-8、IL-6、TNF-α等，這些炎性介質(zhì)通過復(fù)雜的免疫途徑引起免疫損傷[37]，可能在皮膚炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Kim等[38]使用轉(zhuǎn)錄組和基因本體富集分析的新一代測(cè)序方法研究PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)炎癥因子如TNF、IL-1α等以及銀屑病相關(guān)炎癥因子如IL-17A、IL-36γ等基因表達(dá)顯著改變，同時(shí)PM2.5導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p38 MAPK信號(hào)通路及NF-κB信號(hào)通路磷酸化激活。

PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響涉及多個(gè)細(xì)胞表面受體，多條細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路。Ryu等[39]研究發(fā)現(xiàn)PM2.5通過TLR5-NOX4-ROS-NF-κB-IL-6通路誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥反應(yīng)，靶向阻斷細(xì)胞表面的TLR5-NOX4可能是減輕PM2.5炎癥損傷的一種治療策略，此外，PM2.5誘導(dǎo)的IL-6轉(zhuǎn)錄升高是通過表觀遺傳修飾的DNA甲基化和組蛋白甲基化來調(diào)控的。Kwon等[40]研究表明城市顆粒物可以通過NF-κB和p38 MAPK信號(hào)通路激活增加角質(zhì)形成細(xì)胞表面的辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid-1,TRPV1)表達(dá)上調(diào)，從而增加Ca2+內(nèi)流水平和促炎細(xì)胞因子IL-8、TNF-α和IL-1β的表達(dá)，最終導(dǎo)致皮膚損傷。Zhang等[41]通過構(gòu)建細(xì)胞培養(yǎng)芯片和蛋白質(zhì)芯片相結(jié)合的微流控系統(tǒng)，研究PM2.5暴露對(duì)HaCaT細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM2.5誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞中NF-κB和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)炎癥體信號(hào)激活， IL-1β和IL-6表達(dá)上調(diào)。劉丹等[42]測(cè)定霧霾和沙塵暴兩種不同天氣下收集的PM2.5對(duì)HaCaT細(xì)胞分泌炎癥因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙塵暴天氣PM2.5具有更強(qiáng)的促炎癥效應(yīng)，而霧霾天氣PM2.5具有更強(qiáng)的致敏反應(yīng)，而其致敏反應(yīng)可能是通過TLR2/4等促免疫信號(hào)通路。

目前研究認(rèn)為，PM2.5導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)主要是由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的。Kim等[43]研究表明PM2.5顆粒的表面反應(yīng)活性可以直接產(chǎn)生ROS，也可以通過細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷途徑及氧化還原途徑誘導(dǎo)ROS的生成，而ROS可以激活下游MAPK信號(hào)通路，包括ERK1/2、JNK和p38，隨后激活NF-κB和AP-1等轉(zhuǎn)錄因子，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子TNF-α、IL-1α、Il-6等表達(dá)上調(diào)。

2.5 PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)皮膚屏障相關(guān)成分表達(dá)的影響 角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)與皮膚屏障功能相關(guān)的成分包括絲聚蛋白、角蛋白、緊密連接蛋白及脂質(zhì)成分等，這些成分的表達(dá)異常將導(dǎo)致皮膚屏障受損。PM2.5可能通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)皮膚屏障相關(guān)蛋白、脂質(zhì)的表達(dá)進(jìn)而破壞皮膚屏障功能。Nguyen等[44]發(fā)現(xiàn)，HaCaT細(xì)胞暴露于PM后角蛋白16的表達(dá)下調(diào)，角蛋白16是表皮細(xì)胞增殖的標(biāo)志，負(fù)責(zé)角質(zhì)形成細(xì)胞的機(jī)械完整性，其表達(dá)異?？蓪?dǎo)致皮膚屏障受損。Kim等[38]通過分析PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的影響，發(fā)現(xiàn)PM2.5可誘導(dǎo)細(xì)胞皮膚屏障相關(guān)蛋白表達(dá)的異常，主要表現(xiàn)為絲聚蛋白、內(nèi)披蛋白、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3等表達(dá)升高及角蛋白10和15表達(dá)降低，導(dǎo)致皮膚屏障受損。姚騏羽等[45]發(fā)現(xiàn)PM2.5導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)角蛋白14、絲聚蛋白和緊密連接蛋白1的表達(dá)改變，同時(shí)誘導(dǎo)炎癥因子IL-1α、TSLP、IL-33表達(dá)上調(diào)，在炎癥因子的協(xié)同作用下加劇皮膚屏障損傷。Liao等[46]通過對(duì)PM2.5染毒的角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)PM2.5影響膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)改變，在PM2.5暴露的3D皮膚模型中，發(fā)現(xiàn)膽固醇升高，角鯊烯降低，而膽固醇和角鯊烯是影響皮膚屏障功能的關(guān)鍵物質(zhì)，表明PM2.5可能通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞膽固醇的合成改變導(dǎo)致皮膚屏障受損。

2.6 PM2.5與紫外線共同作用對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響 室外空氣中PM2.5污染可以與紫外線共同作用損傷皮膚，因此，部分研究把PM2.5與紫外線聯(lián)系起來綜合考慮兩者對(duì)皮膚的生物學(xué)效應(yīng)，目前已有實(shí)驗(yàn)將PM2.5成分與UVB或者UVA聯(lián)合刺激角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行研究。Hyun等[47]研究發(fā)現(xiàn)，與單純的PM2.5或UVB處理相比，PM2.5和UVB的聯(lián)合處理HaCaT細(xì)胞產(chǎn)生更多的ROS，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化、DNA氧化損傷及細(xì)胞凋亡程度更嚴(yán)重。牛夢(mèng)鴿等[48]研究表明PM2.5和UVB聯(lián)合處理HaCaT細(xì)胞后細(xì)胞活力顯著低于單純的PM2.5組及UVB組，說明PM2.5與UVB聯(lián)合處理對(duì)抑制細(xì)胞活力有協(xié)同作用，且聯(lián)合處理后細(xì)胞自噬標(biāo)志蛋白LC3-II表達(dá)高于單純的PM2.5組及UVB組，說明聯(lián)合作用后PM2.5誘導(dǎo)較強(qiáng)的自噬增加了UVB對(duì)HaCaT細(xì)胞的損傷。此外，研究認(rèn)為PM2.5中的有機(jī)成分PAH對(duì)光敏感，可吸收UVA范圍內(nèi)的光照，PHA在UVA暴露下會(huì)產(chǎn)生ROS，兩者協(xié)同作用損傷皮膚[49]。Soeur等[50]采用納摩爾濃度的PAH來模擬PM通過吸入后的循環(huán)途徑對(duì)皮膚的影響，發(fā)現(xiàn)PAH在低濃度下顯示出較高的光敏性，UVA1 聯(lián)合PAH處理角質(zhì)形成細(xì)胞后，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同損傷作用，與單純處理組相比，聯(lián)合處理組更加顯著的抑制了細(xì)胞增殖，增加了ROS的生成，同時(shí)觀察到細(xì)胞內(nèi)線粒體膜去極化和ATP產(chǎn)生減少。

3 小結(jié)

綜上所述，流行病學(xué)研究顯示PM2.5與多種炎癥性皮膚病、皮膚腫瘤以及皮膚老化具有相關(guān)性?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，PM2.5可引起角質(zhì)形成細(xì)胞增殖活性降低，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)AHR激活，氧化應(yīng)激狀態(tài)，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及皮膚屏障相關(guān)成分表達(dá)改變，此外PM2.5與紫外線對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞可能具有協(xié)同損傷作用。目前多數(shù)研究認(rèn)為PM2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響機(jī)制主要以氧化應(yīng)激和炎癥損傷為主。PM 2.5對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響并不是單一途徑，而是多種途徑，多種機(jī)制參與的復(fù)雜過程，不同機(jī)制間存在相互聯(lián)系，相互影響，各機(jī)制之間具體是如何相互作用的目前還不是很明確。

此外，盡管不同地區(qū)的PM2.5化學(xué)組分類似，但其中各化學(xué)組分占比差異很大。主要原因是各地區(qū)排放源的不同，例如城區(qū)車輛尾氣排放、北方冬季燃料供暖、石油化工聚集區(qū)排放、工業(yè)聚集區(qū)排放及建筑區(qū)的揚(yáng)塵等都會(huì)影響該區(qū)域PM2.5組成變化。最終導(dǎo)致不同的采樣地點(diǎn)和采集時(shí)間等收集的PM2.5具有成分差異，其對(duì)細(xì)胞的損傷作用及相關(guān)機(jī)制也可能不同。因此，研究PM2.5中具體哪些化學(xué)組分誘導(dǎo)氧化損傷及炎癥損傷對(duì)于機(jī)制研究具有重要意義?？傊?，PM2.5究竟是通過何種機(jī)制損傷角質(zhì)形成細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚相關(guān)疾病發(fā)病率增高或癥狀加重以及如何進(jìn)行有效防治，還有待進(jìn)一步研究。