趙 迪 鄧丹琪

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，昆明，650000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systematic lupus erythematosus, SLE)是一種自身免疫性疾病，其特點是血清中產(chǎn)生大量自身抗體攻擊機體，造成全身多個臟器及系統(tǒng)的損害，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療有效；目前，感染已成為SLE患者死亡的首位原因，可超過50%；其中合并結(jié)核分枝桿菌感染時，其臨床表現(xiàn)不典型、相關(guān)實驗室檢查的陽性率低，診斷難度相對較大，導(dǎo)致SLE病人并發(fā)結(jié)核病(SLE-TB)時診斷及治療的延遲。SLE-TB的患病率在不同地區(qū)有所差異，主要取決于當?shù)亟Y(jié)核病的流行程度，在我國南方一項1108例SLE的回顧性研究中，有59例患者被診斷為并發(fā)活動性結(jié)核病，患病率為5.3%，明顯高于中國普通人群的結(jié)核病患病率(0.81%)[1,2]?？傮w而言，SLE患者較正常人更容易感染結(jié)核病，且診療時的難度更大，預(yù)后更差[3,4]，本文通過對SLE-TB的危險因素、診斷進展進行綜述，以期降低SLE-TB的發(fā)病率，盡快明確診斷及早治療，改善這類患者的預(yù)后。

1 SLE-TB的危險因素

1.1 SLE的常用治療藥物

1.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素長期以來廣泛應(yīng)用于SLE的治療，而其強大的抗炎和免疫抑制作用會干擾吞噬細胞的功能及抑制細胞免疫，使感染風(fēng)險增加[5]；Mahuad等[6]在體外研究了皮質(zhì)醇對結(jié)核分枝桿菌抗原免疫反應(yīng)的作用，結(jié)果表明，在生理劑量范圍內(nèi)的皮質(zhì)醇可以抑制分枝桿菌抗原驅(qū)動的細胞增殖，這表明皮質(zhì)醇的內(nèi)源性水平可能會降低機體對分枝桿菌抗原的淋巴樣細胞反應(yīng)，證明了類固醇在增加結(jié)核病風(fēng)險中的作用。最近，在王馨儀[7]進行的前瞻性研究中，認為糖皮質(zhì)激素的平均日劑量大于15 mg可能是其發(fā)生活動性結(jié)核病的危險因素；González-Naranjo等[8]在SLE與活動性結(jié)核病相關(guān)因素的病例對照研究中提出：結(jié)核病發(fā)作前SLE患者12個月的潑尼松累積劑量≥1.83 g者是活動性結(jié)核病發(fā)生的危險因素，該累積劑量低于Torres-Gonzlez等[9]報道的在結(jié)核病發(fā)作之前的12個月內(nèi)≥3 g和Lao等[10]報道的結(jié)核病發(fā)作前的3個月內(nèi)≥2.3 g；若這些患者都沒有進行糖皮質(zhì)激素沖擊治療的話，這個數(shù)據(jù)表明SLE患者12個月內(nèi)每日糖皮質(zhì)激素劑量≥5 mg就可增加并發(fā)活動性結(jié)核病的風(fēng)險，而這與Lawn等[11]之前的報道一致，即小劑量糖皮質(zhì)激素即可增加并發(fā)結(jié)核病的風(fēng)險。

1.1.2 免疫抑制劑 對單用糖皮質(zhì)激素治療療效較差或有禁忌癥的SLE患者，常合并使用免疫抑制劑，其常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、雷公藤多苷、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等。在一項比較狼瘡性腎炎使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物發(fā)生感染風(fēng)險的薈萃分析中，使用他克莫司、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯(排名有先后)的患者感染的風(fēng)險顯著較低，而糖皮質(zhì)激素高劑量與環(huán)磷酰胺低劑量、高劑量的患者發(fā)生嚴重感染的風(fēng)險顯著升高[12]。在哥倫比亞進行的SLE與活動性結(jié)核病相關(guān)因素的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)[8]，在過去的12個月中接受了≥2 種免疫抑制劑的治療SLE患者與結(jié)核病獨立相關(guān)，田恒創(chuàng)[13]與其看法一致，并提出，聯(lián)合應(yīng)用2種以上免疫抑制劑3個月以上的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者更容易合并活動性結(jié)核病；但在詹鐘平等[2]的研究結(jié)果中，單獨使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤并不增加SLE患者并發(fā)活動性結(jié)核病的風(fēng)險。目前看來，單用免疫抑制劑并發(fā)結(jié)核病的風(fēng)險較低，常用免疫抑制劑中，環(huán)磷酰胺為風(fēng)險相對較高的藥物。

1.1.3 生物制劑 到目前為止，貝利尤單抗是唯一被批準用于SLE的生物制劑，它是一種全人源單克隆抗體，可抑制B細胞的增殖與分化，誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細胞凋亡，減少血清中的自身抗體，達到治療SLE的目的；盡管療效好，但也增加了有關(guān)感染風(fēng)險的擔憂；在Maglione等[14]的動物研究試驗中，發(fā)現(xiàn)缺乏B細胞的小鼠更容易受到結(jié)核分枝桿菌感染，并且這可以通過向這些小鼠中注入B細胞加以糾正，這表明B細胞在機體抵抗結(jié)核分枝桿菌的感染中確實發(fā)揮了不可忽視的作用；在一項使用貝利尤單抗皮下注射治療SLE的療效及安全性的研究中，干預(yù)組有1例死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，鑒于SLE本身會增加患結(jié)核病的風(fēng)險，所以沒有與貝利木單抗建立因果關(guān)系[15]。Sthoeger等[16]對36例接受貝利單抗治療的以色列SLE患者進行了回顧性研究，未報道有結(jié)核病病例；到目前為止，貝利木單抗在臨床上似乎沒有增加 SLE 患結(jié)核病風(fēng)險的證據(jù)，但由于貝利尤單抗于2019年才在中國獲批，并且我國是結(jié)核病高發(fā)國家，仍有待進一步觀察研究。

1.2 SLE的常見合并癥狀

1.2.1 淋巴細胞減少癥 SLE的發(fā)病機制之一為抑制性T細胞功能受損，而B細胞功能亢進產(chǎn)生多種自身抗體；研究表明，56.4%的SLE患者病程中會出現(xiàn)淋巴細胞減少，而T淋巴細胞是抵抗包括結(jié)核分枝桿菌等感染的主力軍[17]，Merayo-Chalico等[18]將淋巴細胞減少癥描述為SLE患者需要住院的重大感染的獨立預(yù)測因素； Qin等[19]在一項病例對照研究中證實，當患者體內(nèi)T淋巴細胞減少，特別是在CD4+T細胞減少時，容易出現(xiàn)結(jié)核病等機會性感染。田恒創(chuàng)[13]提出CD4+T細胞數(shù)<200/μL的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者更容易合并活動性結(jié)核病。Lao等[10]發(fā)現(xiàn)當SLE患者體內(nèi)CD4+T細胞計數(shù)低時，易發(fā)生結(jié)核病的播散。

1.2.2 維生素D缺乏 我們發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)維生素D的水平大多偏低，有報道稱主要原因為SLE患者體內(nèi)存在抗維生素D抗體[20]，也可能在于患者為避免SLE疾病活動進行防曬所導(dǎo)致[21]。Gao等[21]研究發(fā)現(xiàn)62.81%的SLE患者都存在維生素D不足，而嚴重缺乏者則達到了34.71%；Gupta等[22]進行了一項病例隊列研究，發(fā)現(xiàn)維生素D水平低，會增加幼兒患結(jié)核病的風(fēng)險；Aibana等[23]進行的一項薈萃分析表明維生素D與結(jié)核病的發(fā)生呈劑量依賴關(guān)系，體內(nèi)維生素D的水平越低，結(jié)核病發(fā)生的風(fēng)險越高；Zeng等[24]對15項研究進行了Meta分析，結(jié)果表明血清維生素D水平≤25 mmol/L與活動性結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險具有顯著相關(guān)性，在26～50 mmol/L范圍內(nèi)的維生素D水平可能會增加結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險，但無統(tǒng)計學(xué)差異。之前還報道過維生素D受體多態(tài)性的缺乏會增加結(jié)核病的風(fēng)險，并且降低痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率，增加痰培養(yǎng)所需時間[25]。由此我們認為，維生素D缺乏癥與SLE-TB的風(fēng)險增加有關(guān)。

1.2.3 貧血 貧血為SLE常見的并發(fā)癥之一，可引起自身炎癥反應(yīng)及鐵缺乏，導(dǎo)致機體T細胞數(shù)量及增殖能力下降，細胞免疫功能下降，而導(dǎo)致容易發(fā)生活動性結(jié)核??；在墨西哥的一項回顧性研究中認為貧血為SLE-TB的危險因素；詹鐘平等進行的病例對照研究也支持他的觀點，并且提出與貧血的程度相關(guān)，貧血程度越高，SLE患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險也隨之升高；有研究報道，結(jié)核感染的患者貧血發(fā)生率增加，且貧血多與重癥結(jié)核及死亡相關(guān)[26]；并且在診斷結(jié)核病時就合并貧血的SLE患者，其治療后痰轉(zhuǎn)陰的時間明顯延長[27]。由此可見，貧血為SLE-TB的危險因素之一。

1.2.4 SLE腎臟受累 SLE腎臟受累的患者似乎較易并發(fā)結(jié)核病，首先是因為腎臟受累的患者相較未受累的患者更易使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，甚至是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，上述已說明糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑會增加并發(fā)結(jié)核病風(fēng)險；其次，狼瘡性腎炎會使得大量蛋白從腎臟丟失，造成低蛋白血癥，進而使得肝臟合成免疫球蛋白即抗體低下，機體免疫力下降，SLE-TB的風(fēng)險增加。

2 SLE-TB患者的診斷進展

結(jié)核病的診斷通常依靠典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實驗室檢查，然而SLE-TB更多的表現(xiàn)為肺外結(jié)核病且臨床癥狀不典型[1]，因此提高SLE-TB的實驗室診斷率尤為重要。

病原學(xué)檢測為結(jié)核病診斷的金標準，但在SLE患者中陽性率極低[28]；結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)，為傳統(tǒng)的結(jié)核細胞免疫診斷方法，雖用時相對較短，但容易受機體自身免疫狀況及結(jié)核疫苗影響出現(xiàn)假陰性或假陽性，并且容易與環(huán)境中非結(jié)核分支桿菌及結(jié)核疫苗存在形成交叉反應(yīng)，故造成在SLE患者中TST的敏感性、特異性均較低，Maduemam等[3]報道了TST試驗在SLE患者中無明顯反應(yīng)，陽性率較低(15%)。γ干擾素釋放分析技術(shù) (interferon gamma release assays,IGRAs)：結(jié)核分枝桿菌感染人體時可分泌早期分泌抗原靶點(early secretory antigenic target-6,ESAT-6) 和培養(yǎng)濾過蛋白 (culture filtrate protein-10,CEP-10)使T細胞致敏，當機體再次受結(jié)核分枝桿菌感染時，致敏T細胞迅速活化增殖分泌并相應(yīng)的細胞因子γ-干擾素(IFN-γ)?，F(xiàn)有2種IGRAs已經(jīng)被美國FDA批準：QFT-GIT和T-SPOT，兩者的區(qū)別在于QFT-GIT測定T細胞分泌的IFN-γ濃度，而T-SPOT則計數(shù)能分泌IFN-γ的T細胞數(shù)量。國內(nèi)目前開展較多的是T-SPOT，T-SPOT.TB涉及結(jié)核分枝桿菌特異性抗原，與卡介苗及非結(jié)核分枝桿菌不發(fā)生交叉反應(yīng)，敏感度較高，但由于無法區(qū)分感染為潛伏性或活動性，其特異度相對較低，目前主要用于潛伏性結(jié)核感染的診斷及活動性結(jié)核感染的輔助診斷[29]。在T-SPOT.TB診斷艾滋病合并結(jié)核病的研究我們可發(fā)現(xiàn)，不同的CD4+T細胞水平對T-SPOT.TB的檢測結(jié)果無影響[30]；Binay等[31]也認為IGRAs不受免疫力低下所干擾，可用于長期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的人群檢測；謝剛強等[32]使用T-SPOT.TB檢測肺外結(jié)核病時，其靈敏度為88.37%，特異度為42.86%，準確度為82.00%；因此，我們可認為SLE的低CD4+T細胞水平、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用以及更常表現(xiàn)為肺外結(jié)核病等特點不會影響T-SPOT.TB的檢驗水準。但SLE患者血清中IFN-γ的水平常常升高，有研究者報道SLE患者血清中IFN-γ的水平與其疾病活動度成正比[33]，這表明T-SPOT.TB的檢測可能會受到SLE疾病活動度的干擾；為了進一步明確T-SPOT.TB對SLE-TB的診斷價值，田恒創(chuàng)[13]進行了研究，入組該研究確診為SLE-TB的患者中，病情輕中度活動者占79.38%(SLEDAI≥5分),在使用T-SPOT.TB診斷SLE患者的活動性結(jié)核病時：敏感性95.2%，特異性92.1%，符合率92.8%，陽性預(yù)測值76.9%，陰性預(yù)測值98.6%；使用TST診斷時：敏感性47.6%，特異性94.7%，符合率84.5%，陽性預(yù)測值71.4%，陰性預(yù)測值86.7%；由上可看出T-SPOT.TB 在診斷SLE的活動性結(jié)核病時，敏感性與陰性預(yù)測值高，可較為準確的判斷出結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生，而陽性預(yù)測值較低的原因推測可能如下：(1)T-SPOT.TB不能區(qū)分結(jié)核感染為活動性或潛伏性;(2)SLE的疾病活動度干擾了T-SPOT.TB的檢測；即便如此，T-SPOT.TB診斷SLE-TB時的參考性整體還是優(yōu)于TST。降鈣素原(PCT)是一種降鈣素前肽物質(zhì)，在非疾病狀態(tài)下血清中含量非常低，只有當機體出現(xiàn)嚴重感染的情況下才會增加，當機體出現(xiàn)嚴重細菌感染,會迅速分泌大量PCT，因此，PCT也常常用于鑒別診斷SLE感染性發(fā)熱和活動性發(fā)熱[34]；在王琳[35]關(guān)于使用T-SPOT.TB聯(lián)合PCT檢測對結(jié)核桿菌感染臨床意義分析的研究中，活動性結(jié)核組的PCT水平顯著高于非活動性結(jié)核組及正常對照組，兩種檢驗聯(lián)合應(yīng)用診斷活動性結(jié)核病，其敏感性和特異性均高，避免了單用T-SPOT.TB診斷時無法區(qū)分是否為活動性結(jié)核病的問題。因此，聯(lián)合應(yīng)用T-SPOT.TB及 PCT診斷SLE-TB時，在排除其他細菌感染的情況下，既可較為準確的判斷出結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生，又能判斷出是否為活動性結(jié)核病，對SLE-TB具有較高的診斷及鑒別診斷價值。

3 小結(jié)

綜上所述，從降低SLE患者的結(jié)核發(fā)病率方面考慮，我們給出以下建議：在合理控制SLE患者疾病活動度的情況后，應(yīng)盡量減少糖皮質(zhì)激素的用量，不要同時使用2種及以上的免疫抑制劑，并注意糾正患者淋巴細胞減少、貧血、腎臟疾病及維生素D缺乏等情況。若SLE病人在診療過程中出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、咳嗽，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及抗生素無效，高度懷疑并發(fā)活動性結(jié)核病的情況下，可聯(lián)合使用T-SPOT.TB和PCT進行檢測，其敏感度和特異度均高，能盡快明確診斷，值得臨床推廣使用。