汪如鏡 陳 華

反復(fù)呼吸道感染（recurrent respiratory tract infections，RRTI）是兒科的常見病、多發(fā)病，指1 年以內(nèi)發(fā)生上、下呼吸道感染的次數(shù)頻繁，超出了一定范圍[1]，具有反復(fù)發(fā)作、遷延日久的特點，可形成惡性循環(huán)，影響小兒生長發(fā)育。機體免疫功能紊亂是引起兒童RRTI 的高危因素[2]。腸道微生態(tài)在免疫反應(yīng)中對呼吸道傳染病的抵抗起到一定作用[3]，腸道微生態(tài)失衡可改變宿主免疫狀態(tài)，導(dǎo)致抵抗力下降而引起RRTI，這與中醫(yī)“肺與大腸相表里”關(guān)系密切。研究證實，中醫(yī)藥通過健脾治療RRTI 療效顯著，對腸道菌群亦有調(diào)節(jié)作用。因此，本文基于腸道微生態(tài)探討健脾治療RRTI 的作用機制，以期為科學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 小兒RRTI 與腸道微生態(tài)的關(guān)系

腸道微生態(tài)影響免疫系統(tǒng)的成熟，營養(yǎng)吸收和新陳代謝，還可幫助宿主抵御外來病原體感染，并防止病原體定植[4]。腸道黏膜免疫系統(tǒng)包括腸上皮的物理和化學(xué)屏障、分泌抗菌肽以及靶向免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的動態(tài)和適應(yīng)性合成，形成強大的系統(tǒng)來調(diào)節(jié)宿主微生物群組成和應(yīng)對致病性挑戰(zhàn)[5]。RRTI 改變了腸道微生態(tài)的正常狀態(tài)，腸道菌群又通過代謝產(chǎn)物和免疫機制，與宿主相互作用。

1.1 腸道微生態(tài)失衡易導(dǎo)致RRTI 腸道微生態(tài)失調(diào)與小兒RRTI 之間呈正相關(guān)，研究表明RRTI患兒中腸道菌群失調(diào)發(fā)生率明顯高于非RRTI患兒[6]。RRTI患兒長期反復(fù)應(yīng)用抗生素易增加細菌耐藥性，同時破壞腸道的正常菌群結(jié)構(gòu)[7]，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸菌等腸道優(yōu)勢菌數(shù)量下降，腸桿菌、糞腸球菌等條件致病菌數(shù)量增加，誘發(fā)腸道損傷和黏膜免疫功能下降[8]。反復(fù)肺炎患兒腸道菌群中雙歧桿菌/腸桿菌數(shù)目下降，機體抵抗力降低，形成惡性循環(huán)，病情易于反復(fù)[9]。RRTI患兒腸道微生態(tài)失調(diào)也會改變多種炎癥因子、細胞因子的水平而影響肺部免疫，導(dǎo)致呼吸道感染[10]。

1.2 呼吸道感染對腸道微生態(tài)的影響 大量研究表明，呼吸道感染后腸道菌群會發(fā)生顯著改變。Sencio等[11]研究發(fā)現(xiàn)，甲型流感病毒處理小鼠，小鼠食欲下降導(dǎo)致腸道菌群組成及代謝改變，降低了腸道中短鏈脂肪酸（SCFA）含量，抑制肺泡巨噬細胞的殺菌活性，從而增加肺炎鏈球菌的易感性。在仙臺病毒（sendai virus，SeV）感染小鼠模型中[12]，用鏈霉素破壞腸道菌群，肺部及腸道中的調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Tregs）減少，干擾素（interferon，IFN）-γ、白介素（IL）-6 等增加等免疫反應(yīng)失調(diào)，引起小鼠死亡率增加。Deriu 等[13]發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染期間在小鼠肺中誘導(dǎo)的Ⅰ型IFN 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)使腸道菌群發(fā)生改變，促進變形桿菌繁殖而不利于厭氧菌。此外，研究還表明，腸道微生態(tài)的這些變化能抑制宿主對沙門氏菌的免疫力，引起腸道繼發(fā)感染。

2 脾虛與腸道微生態(tài)失衡

中醫(yī)“脾虛”與腸道微生態(tài)存在一定相關(guān)性，在脾虛狀態(tài)下，常出現(xiàn)食欲下降、腹瀉、消化不良、乏力、易于外感等癥狀。因腹瀉時腸蠕動加快，腸道中常駐菌大量丟失，過路菌增加。同時脾虛也使致病菌易于入侵，大量繁殖，導(dǎo)致并加重腸道微生態(tài)失調(diào)，破壞腸道黏膜屏障，引起免疫紊亂，形成惡性循環(huán)。

2.1 菌群結(jié)構(gòu)失調(diào) 腸道微生態(tài)系統(tǒng)在正常機體活動中維持著動態(tài)平衡，但各種因素導(dǎo)致腸道微生態(tài)被破壞時就會造成腸道菌群失調(diào)。尤其是消化系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的幼兒，腸道微生態(tài)更容易遭到破壞[14]，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸肝菌等有益菌減少，益生菌/致病菌比例下降[15]?？股乇┞逗蟮挠资竽c道菌群多樣性下降，擬桿菌門豐度降低而放線菌門、藍細菌門豐度顯著升高，免疫應(yīng)答減弱[16]。對脾虛大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，脾虛可影響腸道菌群物種豐度及多樣性，優(yōu)勢菌屬梭菌綱數(shù)量呈下降趨勢而芽孢桿菌綱呈上升趨勢[17]。

2.2 腸黏膜屏障破壞 完整的腸道屏障對宿主健康有重要意義[18]。健康狀態(tài)下腸道優(yōu)勢菌群緊密排布于腸黏膜表面，分泌黏液覆蓋上皮黏膜層，共同構(gòu)成腸黏膜屏障[19]，黏液中含IgA和抗菌肽抵御有害菌和病原體入侵，大大減少了致病機會[20]。而腸道微生態(tài)失調(diào)會導(dǎo)致腸道屏障功能受損，腸黏膜通透性增高，致病菌及內(nèi)毒素移位入血，機體炎癥反應(yīng)增強，進一步加重疾病。清熱瀉下中藥聯(lián)合兩種抗生素造模的脾虛小鼠腸道黏膜屏障被破壞，小腸HE 染色切片顯示組織層次模糊，結(jié)構(gòu)混亂，小腸絨毛形態(tài)破壞嚴重[21]。葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）處理小鼠[22]，誘導(dǎo)黏膜損傷和屏障功能障礙，可引起微生物從腸腔移位到固有層和局部免疫細胞浸潤。

2.3 免疫功能紊亂 腸道菌群對宿主防御系統(tǒng)起著至關(guān)重要的作用，它可通過免疫機制抵抗RRTI，而腸道微生態(tài)失調(diào)可誘發(fā)RRTI 的發(fā)生并引起RRTI加重[23]。中藥誘導(dǎo)的脾虛小鼠與空白組相比，Th1/Th2細胞比例失衡，丙二醛（malondialdehyde，MDA）及IL-4 含量顯著升高，IL-2 含量顯著性降低，造成免疫功能紊亂，免疫力下降[24]。

3 健脾治療小兒RRTI

3.1 中醫(yī)理論依據(jù) 肺脾氣虛RRTI 為基本病機，因此健脾益氣是治療RRTI 的重要方法，這與脾主運化功能密切相關(guān)。有學(xué)者認為，肺脾虧虛導(dǎo)致致機體免疫功能障礙，對各種致病因素抵御能力下降，因此RRTI 治療各階段的均應(yīng)注重顧護脾胃[25]。俞景茂老師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，在治療RRTI 時從益氣健脾的角度出發(fā)，恢復(fù)脾胃運化及肺氣衛(wèi)外的生理功能，達到肺脾同治的目的，以扶助正氣，改善患兒體質(zhì)，使邪氣無可乘之機[26]。

3.2 健脾法對腸道微生態(tài)影響的實驗研究 RRTI以脾虛為主，四君子湯為健脾的基礎(chǔ)方。對流感小鼠而言，四君子湯可顯著增加與SCFA 產(chǎn)生的相關(guān)菌屬，提高腸道益生菌的含量、減緩病原菌增加而對腸道微生態(tài)產(chǎn)生較為溫和的影響，同時減緩清熱類中藥對菌群造成的“毒副作用”[27]。四君子湯能調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群失衡，增加厚壁菌門、乳桿菌屬、厭氧芽孢桿菌屬的數(shù)量，改善腸黏膜細胞能量供應(yīng)，增強屏障功能，同時抑制腸道及機體炎癥反應(yīng)[28]。對頭孢曲松誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散不但能抑制致炎因子IL-1、IL-5、IL-8、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的產(chǎn)生，減輕腸黏膜局部損傷，同時促進轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β 等多種抗炎因子的表達，改善腸道內(nèi)環(huán)境與腸黏膜微循環(huán)，促進有益菌定植，使菌群比例恢復(fù)正常[29]。茯苓為治療脾虛的常用藥，研究表明，茯苓及其發(fā)酵物能修復(fù)腸道屏障（小腸絨毛），提高乳桿菌屬等潛在有益菌數(shù)量，促進雙歧桿菌增殖，恢復(fù)腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)[30]。白術(shù)、茯苓均能提高小鼠腸道雙歧桿菌在腸黏膜上皮的黏附性，對腸道微環(huán)境有改善作用，對大腸埃希菌、糞腸球菌亦有良好的抑菌作用[31]。

3.3 健脾法治療小兒反復(fù)呼吸道感染的臨床應(yīng)用小兒RRTI 常用健脾方劑包括四君子湯、參苓白術(shù)散、玉屏風(fēng)散等，其療效得到循證醫(yī)學(xué)論證。多項Meta 分析顯示，相對單用匹多莫德，聯(lián)用玉屏風(fēng)散能顯著縮短呼吸道主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音以及咽充血）改善時間，增強患兒機體免疫水平，增強機體抗細菌、抗病毒能力等，且未發(fā)生不良事件[32]；在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)散和匹多莫德，可增加治療總有效率，顯著提高IgA、IgG、IgM 水平和T淋巴細胞水平（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+），改善患兒免疫力[33]。

4 總結(jié)與展望

中醫(yī)通過益氣健脾治療RRTI，通過與宿主免疫系統(tǒng)的動態(tài)相互作用來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[34]，維持腸道動態(tài)平衡。益氣健脾治療肺脾氣虛型RRTI 可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群物種結(jié)構(gòu)與豐度，修復(fù)腸黏膜屏障功能，進一步調(diào)節(jié)機體免疫功能。

腸道微生態(tài)的改善對患兒免疫功能起到重要作用，從健脾論治RRTI 也符合腸道微生態(tài)及其代謝，但是其中有效藥理成分對腸道微生態(tài)的作用機制還不十分明確。今后可以進一步研究健脾中藥對腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能的影響，為進一步研究中醫(yī)藥治療RRTI 機制提供新思路。