王曉麗

早期人類(lèi)食物匱乏，因此在數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中，人類(lèi)的細(xì)胞、組織、器官逐漸適應(yīng)饑餓。而近幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，隨著人類(lèi)文明和工業(yè)化進(jìn)程的加速，食物供應(yīng)充足，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大變化，加之習(xí)慣于久坐的生活方式，人類(lèi)疾病譜由營(yíng)養(yǎng)不良性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)闋I(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性疾病。目前，心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）是我國(guó)排首位的死亡原因[1]，而飲食干預(yù)是防治CVD的重要措施。近年來(lái)，人們開(kāi)始關(guān)注間歇性斷食（intermittent fasting,IF）療法在CVD、肥胖、糖尿病、慢性炎癥等方面的積極作用。文本就IF療法防治CVD的作用及機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 IF概述

IF是一種正常能量和能量限制（或完全斷食）交替進(jìn)行的膳食模式。IF的具體實(shí)施方法有隔日斷食（alternate day fasting,ADF）、周期性斷食（periodic fasting,PF）、限時(shí)斷食（time restricted feeding,TRF）、齋月斷食（ramadan fasting,RF）等。ADF是指斷食日和攝食日1∶1交替進(jìn)行的一種方法，斷食和攝食間隔一般為30～40 h，是目前最為流行的IF方法；PF是指每周斷食1～2 d，斷食日攝入日常熱量的20%～25%，其他時(shí)間自由進(jìn)食，PF療法不需要長(zhǎng)時(shí)間斷食，斷食日可以攝入少量食物，斷食時(shí)間比較靈活，對(duì)日常工作、生活影響小，易于長(zhǎng)期堅(jiān)持；TRF是指限定1 d中的特定時(shí)間段內(nèi)攝入食物（6～8 h），不限制食物的種類(lèi)及數(shù)量，其他時(shí)間不得進(jìn)食，飲水不限，這種方法每日均可進(jìn)食，饑餓感不強(qiáng)，比較容易實(shí)施；RF是一種宗教斷食方法，俗稱(chēng)“封齋”，指穆斯林教徒在齋月期間于日出前和日落后進(jìn)食，其他時(shí)間禁食禁飲。不同的IF方法治療代謝性疾病、CVD、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的作用均有報(bào)道[2-3]，但是哪種方法更具有優(yōu)勢(shì)目前尚無(wú)定論。

2 IF對(duì)CVD的防治作用機(jī)制

2.1 酮體的保護(hù)作用 斷食狀態(tài)下，機(jī)體依賴(lài)脂肪組織分解產(chǎn)生酮體供應(yīng)能量，進(jìn)食后則轉(zhuǎn)變?yōu)橛善咸烟枪┠埽琁F的飲食模式使得酮體和葡萄糖交替供能，血液中酮體持續(xù)處于較低濃度狀態(tài)。酮體對(duì)心血管的作用與其濃度有關(guān)。高濃度的酮體可造成酸中毒，增加CVD病死率，而持續(xù)低濃度的酮體對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。心肌酮體代謝在調(diào)節(jié)心肌底物利用、線粒體功能、活性氧生成和心肌損傷后的血流動(dòng)力學(xué)方面發(fā)揮重要作用。酮體是心臟重要的能量來(lái)源，循環(huán)中持續(xù)低劑量的酮體有助于修復(fù)心肌損傷、改善心血管系統(tǒng)的功能。β羥丁酸能夠通過(guò)直接結(jié)合hnRNP A1上調(diào)八聚轉(zhuǎn)錄因子4的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，由于衰老是CVD重要的危險(xiǎn)因素，延緩或阻止血管衰老能夠保護(hù)心血管功能。

2.2 減少自由基生成 自由基對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞和相關(guān)炎癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因，減少能量攝入可減少線粒體產(chǎn)生自由基。對(duì)大鼠實(shí)施3～4個(gè)月的IF后行冠狀動(dòng)脈栓塞造成心臟缺血性改變模型，組織學(xué)分析顯示IF組大鼠心臟缺血性損傷較對(duì)照組輕，這可能與IF可減少氧自由基產(chǎn)生有關(guān)[4]。人體研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)8周的IF療法，受試者硝基絡(luò)氨酸、8-異前列腺素、蛋白羰基等均下降，而具有抗氧化作用的尿酸生成增加[5]。Sutton等[6]對(duì)糖尿病前期男性患者實(shí)施了為期5周的隨機(jī)、交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRF干預(yù)能夠明顯降低氧化應(yīng)激水平，且這種作用是獨(dú)立于減重之外的。

2.3 調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律 晝夜節(jié)律在調(diào)節(jié)血壓、心臟收縮和心率等生理過(guò)程中起著重要的作用。適當(dāng)斷食可以?xún)?yōu)化人體臟器的生物鐘系統(tǒng)，而該系統(tǒng)失調(diào)會(huì)增加慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，輪班工作由于破壞了正常的晝夜節(jié)律，使得人體激素分泌紊亂，提高了CVD的發(fā)病率[7]。夜間進(jìn)食不僅降低睡眠質(zhì)量，而且增加胰島素抵抗和CVD的風(fēng)險(xiǎn)[8]。不同的IF模式斷食時(shí)間不同，對(duì)晝夜節(jié)律的影響也有差異，研究結(jié)果顯示，中午進(jìn)食的受試者減脂效果更好，血糖、血脂和炎癥控制更佳[4]；相比之下，下午或夜間進(jìn)食的IF模式血糖、血壓、血脂沒(méi)有改善，甚至惡化[9]。因此，IF療法選擇適當(dāng)?shù)倪M(jìn)食和斷食時(shí)間，與正常的生理性晝夜節(jié)律同步，才能起到較好的心臟保護(hù)作用。

2.4 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) 腸道微生態(tài)對(duì)人體健康產(chǎn)生重要影響。大量的研究結(jié)果證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和血栓形成等多種CVD與腸道微生態(tài)改變有因果關(guān)系，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可能是預(yù)防和治療CVD的重要方法。腸道微生物及其下游代謝產(chǎn)物的信號(hào)通路與宿主特異性受體相互作用，影響代謝和CVD。大樣本人群研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝產(chǎn)物三甲基甘氨酸、氧化三甲胺、苯乙酰谷氨酰胺在血液中的濃度與CVD發(fā)病相關(guān)[10]。食物的種類(lèi)、進(jìn)食頻次和時(shí)間均影響腸道菌群。IF能夠通過(guò)重塑肥胖者的腸道菌群并促進(jìn)白色脂肪棕色化。ADF治療可使腸道發(fā)酵產(chǎn)物醋酸鹽和乳酸含量升高并上調(diào)米色脂肪中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)。最近有研究結(jié)果證實(shí)，IF誘導(dǎo)代謝綜合征患者腸道微生物群落發(fā)生顯著變化，增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，降低循環(huán)中脂多糖的水平，明顯改善多種CVD危險(xiǎn)因素[11]。因此，IF有希望成為CVD一級(jí)預(yù)防的重要手段。

3 IF對(duì)CVD危險(xiǎn)因素的影響

3.1 IF對(duì)體重的影響 IF療法的減重作用已被許多臨床研究所證實(shí)，據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）的數(shù)據(jù)所示，經(jīng)過(guò)3～24周IF治療，可使受試者體重下降3%～8%[12]。IF療法和持續(xù)熱量限制飲食（continuous energy restriction,CER）的減重作用相當(dāng)，但是IF療法的優(yōu)勢(shì)在于不需要每天限制熱量攝入，更加易于實(shí)施。一項(xiàng)對(duì)超重男性人群的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，CER和IF療法干預(yù)12周后，受試者體重、腰圍、體脂等均下降，但兩種干預(yù)方法以上數(shù)據(jù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。對(duì)于超重/肥胖的絕經(jīng)前女性人群，研究結(jié)果也相似：經(jīng)過(guò)6個(gè)月的干預(yù)，IF組減重約6.4 kg，CER組減重約5.6 kg，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。IF對(duì)非肥胖者也具有減重作用，Heilbronn等[15]納入了16例正常體重的受試者實(shí)施為期22 d的ADF治療，結(jié)果顯示22 d后體重下降（2.5±0.5）%，體脂含量下降（4±1）%，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IF療法減重的過(guò)程中對(duì)肌肉含量的影響還存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)納入52例受試者的研究結(jié)果所示，經(jīng)過(guò)21 d的RF治療后，受試者體重下降0.8～1.4 kg，人體成分分析顯示主要是肌肉含量的下降[16]。但也有研究結(jié)果顯示，IF療法在維持“瘦體重”方面較CER更具有優(yōu)勢(shì)[17]。Domaszewski等[18]報(bào)道，TRF療法干預(yù)6周可降低60歲以上的超重女性受試者的體脂含量和BMI，而骨骼肌質(zhì)量沒(méi)有發(fā)生明顯變化。

3.2 IF對(duì)血糖和胰島素抵抗的影響 IF療法可間歇性減少熱量攝入，具有降低血糖和減輕胰島素抵抗的作用。斷食12～24 h可使人體血漿葡萄糖和肝糖輸出下降20%以上[19]。IF療法和CER的降糖作用相當(dāng)，有研究顯示，無(wú)論是短期（＜3個(gè)月）還是中長(zhǎng)期（3～12個(gè)月）干預(yù)，IF療法與CER相比，F(xiàn)PG和糖化血紅蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。IF療法在改善胰島素抵抗方面的作用似乎更為明顯，一項(xiàng)針對(duì)肥胖者的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，采用TRF療法干預(yù)4周后，受試者的胰島素信號(hào)關(guān)鍵調(diào)控蛋白上調(diào)，胰島素敏感性提高，但血糖變化不明顯[21]。對(duì)非肥胖男性斷食20 h后改為自由進(jìn)食能夠增加未來(lái)兩周機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，而干預(yù)前后FPG沒(méi)有明顯變化[22]。但也有研究報(bào)道ADF療法并不能改變肥胖個(gè)體的胰島素敏感性[23]。IF應(yīng)用于糖尿病的治療還存在較大的爭(zhēng)議：IF可增加2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且血糖波動(dòng)可能導(dǎo)致糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[24]。因此，IF療法可能并不適用于接受降糖藥物治療的糖尿病患者。

3.3 IF對(duì)脂代謝的影響 脂代謝紊亂是CVD的重要危險(xiǎn)因素，IF能夠通過(guò)改善血脂譜降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)AHA的數(shù)據(jù)，IF干預(yù)6～24周可使TC下降6%～21%，LDL-C下降7%～32%，TG下降16%～42%[13]。IF聯(lián)合運(yùn)動(dòng)的降脂效果更好，Bhutani等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ADF聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療組LDL-C降幅明顯高于單純ADF組，且LDL-C顆徑明顯增大。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，給予小鼠高糖高脂飲食并實(shí)施IF療法24周，無(wú)論是否進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，均可減少體重增加并降低LDL水平，但是TG和HDL的變化不明顯[26]。即使極短期的斷食對(duì)血脂譜也有積極作用，Horne等[27]報(bào)道，30例健康志愿者斷食1 d后HDL升高、TG降低，與正常飲食日相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同的IF實(shí)施方法可能對(duì)脂代謝的影響存在一些差異，ADF降低LDL和升高HDL更具優(yōu)勢(shì)，PF對(duì)肥胖者脂肪量的減少效果顯著[28]；短期TRF干預(yù)有誘導(dǎo)小鼠白色脂肪棕色化的作用，其機(jī)制可能是TRF可促進(jìn)白色脂肪組織中M2型巨噬細(xì)胞極化、上調(diào)乙?；?和脂肪組織的琥珀酰化[29]。有研究比較了IF與CER在改善CVD危險(xiǎn)因素方面的作用，發(fā)現(xiàn)IF和CER在降低血壓、TG[13-14，30]和增加LDL粒徑[31]方面的作用相當(dāng)，而IF降低TC的作用較CER強(qiáng)[30]。但是這些研究的周期均較短，納入的樣本量也較少，目前還缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

3.4 IF對(duì)血壓的影響 高血壓是卒中、心肌梗死以及梗死后心力衰竭的危險(xiǎn)因素，而IF療法可降低高血壓前期患者的血壓。Sutton等[6]針對(duì)高血壓前期男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、對(duì)照研究，經(jīng)過(guò)5周TRF干預(yù)后，收縮壓下降（11±4）mmHg，舒張壓下降（10±4）mmHg。Goldhamer等[32]對(duì) 68 例臨界高血壓受試者進(jìn)行IF療法（平均13.6 d），82%的受試者血壓降至120/80 mmHg以下，恢復(fù)飲食后血壓仍能維持在正常范圍。IF對(duì)臨床高血壓患者的降壓作用更為明顯，Grundler等[33]對(duì)1 610例受試者實(shí)施了為期4～41 d的IF療法，結(jié)果顯示IF可以使23.6%的高血壓患者停用降壓藥物，使43.5%的患者藥物減量，使未經(jīng)藥物治療的高血壓患者血壓下降24.7/13.1 mmHg，但I(xiàn)F不影響正常人群的血壓，對(duì)血壓偏低者（＜100/60 mmHg）還有一定的升壓作用。也有研究顯示，IF能夠降低24 h動(dòng)態(tài)血壓值，對(duì)家庭血壓則無(wú)明顯改變[34]。IF療法降壓的具體機(jī)制目前尚不十分清楚，IF療法的減重、減輕胰島素抵抗的作用可能間接影響血壓。有動(dòng)物研究顯示，對(duì)大鼠實(shí)施IF期間其舒張壓變異性下降，而心率變異性升高，可能與IF引起交感神經(jīng)的興奮性降低、副交感神經(jīng)興奮性增加有關(guān)[35]。

3.5 IF對(duì)慢性炎癥的影響 IF療法對(duì)改善體內(nèi)慢性炎癥過(guò)程有一定作用。斷食能夠使腸道得到“休息”，減少餐后內(nèi)毒素的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕慢性炎癥。Aksungar等[36]觀察了40例穆斯林非肥胖者RF前后血漿炎癥因子的變化，發(fā)現(xiàn)IL-6和CRP水平均較RF前下降。另一項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，RF期間不僅血液中的炎癥因子（IL-1β、IL-6和 TNF-α）下降，而且免疫細(xì)胞數(shù)量（WBC、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞總數(shù)）也有所降低，RF可能通過(guò)抑制炎癥因子和減少炎癥細(xì)胞增殖來(lái)改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)[37]。然而最近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，IF療法和CER療法均能使CRP下降，但是對(duì)TNF-α和IL-6的影響不大[38]。Liu等[39]報(bào)道，IF干預(yù)對(duì)血漿TNF-α、IL-6、IL-10水平以及皮下脂肪和肌肉組織CD68、CD40和CD163占比均無(wú)明顯影響。

4 IF療法的不良反應(yīng)

大量的人體和動(dòng)物研究均證實(shí)了IF療法在預(yù)防和治療多種疾病中的積極作用。但是IF療法也存在一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)，在最初實(shí)施IF療法時(shí)，受試者可能出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，如乏力、倦怠、頭暈等。而對(duì)于正在使用降糖藥物的糖尿病患者，IF可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖、脫水及其他不良反應(yīng)，這是十分危險(xiǎn)的。在斷食期間，由于胰島素的分泌減少，酮體生成增加，可能誘發(fā)糖尿病酮癥。IF療法造成的血糖波動(dòng)還可能增加骨質(zhì)疏松相關(guān)跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有的臨床研究周期相對(duì)較短，尚鮮見(jiàn)IF誘發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力下降、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。對(duì)CVD或心血管風(fēng)險(xiǎn)人群，目前尚無(wú)IF療法明確的適應(yīng)癥與禁忌證。因此，在試用IF時(shí)，需在專(zhuān)業(yè)醫(yī)學(xué)人士指導(dǎo)下進(jìn)行，避免不良事件的發(fā)生。

5 展望與小結(jié)

IF療法在防治CVD及其危險(xiǎn)因素方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可能成為人們未來(lái)的一種生活方式。但是，目前還缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照、長(zhǎng)周期的臨床研究對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。針對(duì)不同年齡、性別、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)的人群，IF的實(shí)施需要高度個(gè)體化，目前還沒(méi)有規(guī)范的實(shí)施方案和流程；IF的療程問(wèn)題，IF治療對(duì)人體微量元素、宏量元素及其他營(yíng)養(yǎng)組分的影響，對(duì)心血管系統(tǒng)可能的不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)等等，這些都是亟待解決的問(wèn)題，將成為未來(lái)的研究方向。