張嬋萍 胡婧 謝杏芝 陳濤

食管因胃內(nèi)容物反流造成炎癥性改變稱為反流性食管炎（reflue esophagitis,RE），內(nèi)鏡下可見食管黏膜潰瘍、糜爛，患者常以胃灼痛、反酸、燒心等為主要表現(xiàn)，發(fā)病率可達(dá)10%左右，且該病病情遷延易反復(fù)，若早期不能得到有效治療，可直接誘發(fā)食管穿孔、出血等并發(fā)癥[1-2]。目前質(zhì)子泵抑制劑是治療RE的一線用藥，質(zhì)子泵抑制劑主要通過降低反流物中胃酸酸度從而減輕反流物對(duì)食管的刺激，并據(jù)此緩解臨床癥狀[3]。新一代的質(zhì)子泵抑制劑——艾司奧美拉唑，相比其他的抑制劑抑酸作用更顯著、持久[4]；莫沙必利是5-羥色胺受體激動(dòng)劑，利于促進(jìn)內(nèi)源性乙酰膽堿酯酶生成，加速胃排空[5]。但值得注意的是單一的促胃動(dòng)力或抑酸藥物并不能達(dá)到改善RE患者臨床癥狀的理想狀態(tài)，由此考慮能否將艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合用于RE患者的治療中，而目前臨床上有關(guān)此兩藥聯(lián)合治療RE的研究并不多見，因此本研究探討艾司奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療RE效果及對(duì)血清降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、IL-4及IL-17的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020年1月至2021年2月浙江新安國(guó)際醫(yī)院門診治療的RE患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組55例和單一組55例，其中聯(lián)合組男 35 例，女 20 例；年齡 34～60（48.11±3.07）歲；病程3～40（23.61±2.20）個(gè)月。單一組男32例，女23例；年齡 34～62（48.25±3.15）歲；病程 2～38（23.45±2.15）個(gè)月。兩組患者上述基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RE符合《胃食管反流病治療共識(shí)意見》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床胃鏡檢查確診；（2）均為初次患??；（3）入組前均未接受過相關(guān)治療；（4）入組前無抑郁、焦慮等精神疾病用藥史。排除條件：（1）合并代謝系統(tǒng)等疾病患者；（2）重要臟器功能如心、肝、腎受損患者；（3）合并惡性腫瘤疾病患者；（4）合并長(zhǎng)期服用促胃腸動(dòng)力藥物患者；（5）易過敏體質(zhì)患者；（6）妊娠及哺乳期者；（7）既往合并胃食管和十二指腸手術(shù)患者；（8）合并精神疾患影響研究順利進(jìn)行患者。

1.3 服藥 聯(lián)合組患者餐前30 min口服艾司奧美拉唑腸溶膠囊（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20191225，規(guī)格：20 mg×7 粒），20 mg/次，2 次/d；枸櫞酸莫沙必利膠囊（上海新黃河制藥有限公司，批號(hào)：20191226，規(guī)格：5 mg×36 粒），5 mg/次，3 次/d。單一組患者僅餐前口服艾司奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，2次/d。治療期間應(yīng)囑兩組患者戒煙、酒、濃茶、辛辣刺激食物等，禁止使用非甾醇類抗炎藥，確保充足睡眠，治療周期為8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療效果 治療8周結(jié)束時(shí)，依據(jù)Savary-Miller標(biāo)準(zhǔn)[7]聯(lián)合內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，其中顯效：內(nèi)鏡下食管黏膜水腫、潰瘍等癥狀基本消失或改善≥2級(jí)；有效：治療后內(nèi)鏡下表現(xiàn)改善≥1級(jí)；無效：相較于治療前，內(nèi)鏡下無明顯改變或加重。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 胃泌素、胃動(dòng)素及CGRP水平檢測(cè) 分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用放射免疫法檢測(cè)胃泌素、胃動(dòng)素水平，采用化學(xué)放光發(fā)檢測(cè)血清CGRP水平。

1.4.3 IL-17、IL-23、IL-4水平檢測(cè) 分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清IL-17、IL-23、IL-4水平。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組患者治療期間頭暈、腹瀉、乏力情況等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.5 復(fù)發(fā)情況 兩組患者治療結(jié)束時(shí)及結(jié)束后4周均進(jìn)行反流性疾病問卷調(diào)查，若反流性疾病問卷計(jì)分高于治療結(jié)束時(shí)計(jì)分，則視為復(fù)發(fā)，若無變化則為未復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 聯(lián)合組治療有效率明顯高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者胃泌素、胃動(dòng)素及CGRP水平比較 兩組患者治療前胃泌素、胃動(dòng)素、CGRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療結(jié)束時(shí)，與單一組相比，聯(lián)合組患者胃泌素、胃動(dòng)素水平均為高，CGRP水平為低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療結(jié)束時(shí)兩組患者胃泌素、胃動(dòng)素、CGRP水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者胃泌素、胃動(dòng)素及CGRP水平比較（pg/ml）

2.3 兩組患者IL-17、IL-23、IL-4水平比較 兩組患者治療前IL-17、IL-23、IL-4水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療結(jié)束時(shí)，與單一組相比，聯(lián)合組患者血清IL-17、IL-23、IL-4水平均為低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療結(jié)束時(shí)兩組患者IL-17、IL-23、IL-4水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.01）。見表 3。

表3 兩組患者IL-17、IL-23、IL-4水平比較（pg/ml）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。2.5 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 聯(lián)合組復(fù)發(fā)率[3.64%（2/55）]低于單一組[18.18%（10/55）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.986，P＜0.05）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

RE病理機(jī)制尚未完全明確，研究多認(rèn)為RE發(fā)生、發(fā)展與食管黏膜抗反流屏障、抗反流屏障被破壞具有相關(guān)性，胃酸、膽汁內(nèi)非結(jié)合膽鹽等對(duì)食管造成的刺激有關(guān)，臨床治療主要以抑酸、促進(jìn)胃排空，減少治療后復(fù)發(fā)為主要目的[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療有效率明顯高于單一組，且治療后復(fù)發(fā)率明顯低于單一組，表明艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE患者臨床療效顯著，利于降低治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。艾司奧美拉唑?qū)儆趭W美拉唑的左旋光學(xué)異構(gòu)體，主要代謝酶CYP3A4、CYP2C19在壁細(xì)胞泌酸微血管中被激活，H+/K+-ATP酶被抑制，可在短時(shí)間內(nèi)提高胃內(nèi)酸堿度，抑制胃酸分泌，血藥濃度高，半衰期長(zhǎng)，安全性與特異性均較理想[10]。但需要注意的是，雖有大量研究證實(shí)，艾司奧美拉唑?qū)Ω纳芌E患者臨床癥狀、促進(jìn)胃黏膜修復(fù)方面療效顯著[11]，但其在加速胃動(dòng)力方面療效欠缺，因此若僅依賴單純艾司奧美拉唑治療RE，往往效果難達(dá)理想，故在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合促進(jìn)胃動(dòng)力的藥物十分有必要[12]。莫沙必利屬于新型促胃腸動(dòng)力藥物，其作用主要體現(xiàn)在：刺激副交感神經(jīng)末梢，增加乙酰膽堿分泌量，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，加速胃排空；增強(qiáng)胃腸道協(xié)調(diào)性與動(dòng)力，抑制胃內(nèi)容物反流刺激食管黏膜，在增加食管括約肌張力同時(shí)，縮短食管酸暴露時(shí)間[13-14]。本研究結(jié)果還顯示，與單一組相比，聯(lián)合組患者血清胃泌素、胃動(dòng)素水平較高，CGRP、IL-17、IL-23、IL-4 水平較低，表明艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE利于降低炎癥因子等血清指標(biāo)。研究顯示，炎癥因子是引起RE的重要因素，其也是藥物治療RE的重要切入點(diǎn)，IL-23與IL-17均屬于促炎因子，IL-17是由促炎Th17細(xì)胞分泌的可溶性因子，激活炎癥因子IL-16與TNF-α之間的級(jí)聯(lián)式[15-16]。IL-4由單核細(xì)胞與活化的T細(xì)胞分泌，其在T細(xì)胞B細(xì)胞分化、增殖及免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮舉足輕重的地位，IL-4可抑制細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)向Th1偏移誘發(fā)的排斥、炎癥型疾病，IL-4水平下降提示抑炎作用下降，機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)下降，易誘發(fā)疾病并加速疾病進(jìn)展[17]。CGRP存在于中樞、外周系統(tǒng)中的血管神經(jīng)纖維內(nèi)，與內(nèi)臟感覺敏感性聯(lián)系緊密，胃腸激素紊亂，食管下端括約肌壓下降，胃酸反流入食管，刺激食管黏膜的同時(shí)，對(duì)食管神經(jīng)末梢也形成刺激，CGRP釋放增多，使得食管黏膜對(duì)酸性刺激的敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致RE患者胃灼痛感增強(qiáng)[18]。胃泌素、胃動(dòng)素均可通過刺激胃腸道細(xì)胞分泌作用，介導(dǎo)胃腸收縮，促進(jìn)胃排空，其中胃泌素特異性結(jié)合乙酰膽堿及其受體后，激活H+/K+-ATP酶，促進(jìn)H+釋放，最終誘發(fā)并加重RE[19-20]。本研究結(jié)果還顯示兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE，安全性尚可，可在臨床治療中推廣開展。但本研究納入樣本量較少，研究結(jié)論的可信度還需臨床開展大樣本研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，艾司奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療RE有利于降低炎癥因子，改善相關(guān)血清指標(biāo)，療效顯著，治療后復(fù)發(fā)率低，且安全性尚可。