鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

隨著人們生活水平的提高和壽命的延長，高血壓和老年癡呆發(fā)病率逐年增加。高血壓與老年癡呆是否相關(guān)、是否互為因果，已成為近年探討的重要課題。大腦是高血壓引起器官損害的早期靶標，可能表現(xiàn)為卒中、亞臨床腦血管異常和癡呆。高血壓相關(guān)的小血管病變可引起血管性癡呆，并可加重阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病情，降低癥狀和體征的閾值[1]。長期高血壓增加大腦中小血管損傷的風(fēng)險，而這往往與癡呆和卒中風(fēng)險直接相關(guān)。有研究表明，降壓治療在預(yù)防癡呆方面具有潛在的有益作用。但在非常年老或體弱的人群中，一些研究已觀察到低血壓與癡呆也相關(guān)[2]。

1 發(fā)生癡呆的危險因素和機制

由于全球人口老齡化以及癡呆發(fā)展的前驅(qū)期較長，我們有必要了解癡呆的前因。越來越多證據(jù)顯示，危險因素變化的軌跡以及危險因素的水平可能與癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)。Peters等[3]采用標準的系統(tǒng)評價方法，整理了與血壓、肥胖和膽固醇的變化軌跡有關(guān)的縱向觀察研究數(shù)據(jù)，以及之后癡呆的相關(guān)危險因素軌跡和癡呆的風(fēng)險，進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生癡呆癥患者的體質(zhì)指數(shù)先升高后下降，體重在發(fā)生癡呆前約10年開始降低，血壓在約5年左右下降。為了解對收縮壓的控制與癡呆患者死亡率的關(guān)系，Zelada Rodríguez等[4]對65例年齡≥80歲診斷為癡呆和高血壓的患者研究顯示，與理想收縮壓(130～139 mmHg)相比，不良收縮壓(≥140 mmHg)患者的癡呆死亡率更高。

脈壓升高可導(dǎo)致血腦屏障功能障礙，并隨之引起不良的神經(jīng)系統(tǒng)變化，這些變化可能隨年齡增長驅(qū)動或促進癡呆的發(fā)展。升高的脈壓會調(diào)節(jié)腦內(nèi)皮細胞并增加細胞中氧化和炎癥分子的產(chǎn)生，導(dǎo)致大腦微血管損傷，以及過度的動脈機械力，破壞血腦屏障，進而觸發(fā)腦細胞損傷和死亡。升高的脈壓也可能降低癡呆癥其他治療策略的療效。例如，淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)抑制劑和抗淀粉樣β生物制劑可減少大腦中的淀粉樣β沉積物，這些沉積物被認為是癡呆最普遍的形式——AD的病因。然而，暴露于脈壓升高的腦內(nèi)皮細胞氧化和炎癥分子的上調(diào)以及淀粉樣β分泌的增加可能會阻礙這些藥物的認知改善作用。此外，干細胞或祖細胞療法具有修復(fù)血腦屏障損害的潛力，但因脈壓升高引起的慢性氧化和炎癥應(yīng)激會抑制干細胞和祖細胞的再生[5]。

2 血壓與癡呆

以往研究顯示，癡呆發(fā)生前血壓是降低的。Gregson等[6]按血壓測量以來的時間類別(<5年，5～10年，>10年)與癡呆亞型進行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示收縮壓每升高10 mmHg，未來癡呆的風(fēng)險就會降低9.2%，但自血壓測量以來，這種關(guān)聯(lián)隨時間而發(fā)生變化。與癡呆的短期關(guān)聯(lián)是相反的，在血壓測量后0～5年降低了15.8%的風(fēng)險，在血壓測量后5～10年降低了5.8%的風(fēng)險，而在血壓測量后>10年的時間內(nèi)癡呆的風(fēng)險僅降低1.6%、AD的風(fēng)險降低4.3%。該研究提示，血壓升高與短期內(nèi)癡呆風(fēng)險降低相關(guān)，血壓與癡呆癥的長期關(guān)聯(lián)性較弱，并且因癡呆亞型而異。為了探討老年參與者的血壓與癡呆的關(guān)系，Petrea等[7]分析了高血壓是如何影響大腦的小血管病變的，后者是卒中和癡呆患者發(fā)生最頻繁的腦血管疾病。通過對在研究開始時未患卒中或癡呆癥的1 686例成年人進行分析，研究者在參與者中老年時期對其進行血壓測定，同時進行磁共振掃描來檢查大腦不同部位是否存在腦部微出血狀況、腦組織中小規(guī)模血液產(chǎn)物的積累以及腦組織死亡等表現(xiàn)，這些為大腦小血管病變的標志。研究結(jié)果顯示，參與者患高血壓的時間越長，其患大腦小血管病變的風(fēng)險越高。以上提示，個體處于長期高血壓的趨勢與其老年時大腦小血管病變的流行率之間存在一定的關(guān)聯(lián)；由于大腦小血管病變是一種最常見的腦血管疾病，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助區(qū)分卒中和癡呆癥風(fēng)險較高的群體。

3 血壓變異與癡呆

越來越多的證據(jù)表明，血壓變異性(blood pressure variability，BPV)可能會導(dǎo)致靶器官損傷，從而引發(fā)冠心病、卒中和腎臟疾病；BPV升高與癡呆危險性增加也相關(guān)[8]。為了調(diào)查普通人群BPV與癡呆及其亞型發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)，Yoo等[9]使用韓國國民健康保險系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫進行了一項基于人群的回顧性隊列研究，結(jié)果顯示較高的BPV與癡呆存在線性關(guān)系。在多變量校正模型中，與非BPV最高四分位數(shù)的受試者相比，最高四分位數(shù)的舒張壓BPV受試者全因癡呆的風(fēng)險比為1.06，最高四分位數(shù)的收縮壓BPV受試者全因癡呆的風(fēng)險比為1.09。最高四分位數(shù)收縮壓和舒張壓的BPV為1.18。使用其他變異性指數(shù)以及各種敏感性和亞組分析，對于AD和血管性癡呆可以觀察到一致的結(jié)果。該研究提示，BPV是癡呆及其亞型發(fā)展的獨立預(yù)測因子。較高的BPV與癡呆發(fā)生率之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，降低BPV可能是預(yù)防普通人群癡呆的靶標。

隨著血壓的升高和降低，長期癡呆的風(fēng)險均升高。一項研究為了確定體位性低血壓(orthostatic hypotension，OHYPO)和隨訪血壓體位改變的變異性與癡呆發(fā)生的關(guān)系，入選了2 131例老年患者，結(jié)果顯示經(jīng)過人口統(tǒng)計學(xué)調(diào)整后，坐位收縮壓、降壓藥、腦血管疾病、糖尿病、抑郁癥狀、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)以及存在1或2個APOEε4等位基因，收縮期OHYPO會增加患癡呆癥的風(fēng)險(調(diào)整后：HR=1.37)。收縮壓體位改變的變異性也與較高的癡呆風(fēng)險相關(guān)[最高變異性(CV)：校正后的HR=1.35]。該研究提示，收縮期OHYPO和就診收縮壓體位改變的變異性與癡呆癥發(fā)病相關(guān)[10]。

另一項薈萃分析研究了血壓變異與癡呆風(fēng)險的關(guān)系，納入了7項臨床試驗共2 796例參試者，研究結(jié)果顯示，收縮壓變異性增加與腦白質(zhì)損害和進展相關(guān)(HR=1.26)。收縮壓變異性與腔隙腦梗死的存在(HR=0.93)和微出血(HR=1.13)之間的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。提示BPV增加與腦白質(zhì)損傷相關(guān)，可增加癡呆發(fā)生的風(fēng)險[11]。NILVAD試驗評估了BPV是否能預(yù)測AD的認知功能下降，入選了460例平均72.1歲的患者，研究結(jié)果顯示，1年后BPV最高四分位數(shù)的患者與最低四分位數(shù)的患者相比，AD疾病評估量表認知亞量表的惡化程度更大，1.5年后仍存在這種關(guān)聯(lián)，隨訪BPV對癡呆癥的殘疾評估沒有影響。該研究提示，BPV可能與AD的進展有關(guān)，改變BPV可以減緩AD患者病情[12]。

4 降壓藥與癡呆

神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatric symptoms，NPS)在老年癡呆患者中非常普遍，有證據(jù)表明大腦灌注不足在NPS的發(fā)展中起著作用。de Jong-Schmit等[13]評估了低收縮壓與NPS之間是否存在關(guān)聯(lián)，以及使用降壓藥物治療老年癡呆患者中NPS是否更普遍。該研究入選了765例參與者，結(jié)果顯示收縮壓高低與NPS無關(guān)。與不使用降壓藥相比，使用降壓藥與不同的總神經(jīng)精神病學(xué)量表(NPI-NH)總得分或集群NPI-NH得分無關(guān)。在持續(xù)收縮壓水平的敏感性分析中，收縮壓與NPI-NH評分之間沒有關(guān)聯(lián)。該研究提示，低收縮壓與NPS之間沒有關(guān)聯(lián)，使用降壓藥和NPS之間也無關(guān)系。另一項研究調(diào)查了目前使用降壓藥與擔(dān)心將降壓藥用作癡呆預(yù)防策略之間的關(guān)系。該研究入選了1 661例患者，研究結(jié)果顯示，與目前使用降壓藥物者相比，目前未使用抗高血壓藥物的患者可能更擔(dān)心使用抗高血壓藥物來預(yù)防癡呆[14]。Ding等[15]探討了降壓藥對癡呆風(fēng)險的影響，評估了在基線高血壓和正常血壓水平人群中使用5種降壓藥與癡呆和AD的關(guān)聯(lián)性。在高血壓人群(15 537例)中，與不使用降壓藥者相比，使用降壓藥者患癡呆(HR=0.88)和AD(HR=0.84)的風(fēng)險降低，降壓藥的種類與癡呆風(fēng)險無關(guān)。在正常血壓人群(15 553例)中，使用降壓藥與癡呆或AD的發(fā)病無關(guān)。該研究結(jié)果提示，降壓藥可降低高血壓人群發(fā)生癡呆的風(fēng)險，但對于血壓正常人群則無顯著效果。

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)對癡呆患者的死亡率和缺血性卒中風(fēng)險的影響尚未明確。Kalar等[16]計算采用CCB治療的癡呆患者死亡和缺血性卒中的風(fēng)險，并考慮單個藥物和劑量反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，與非CCB使用者相比，在高血壓癡呆癥患者中，硝苯地平會增加死亡風(fēng)險(HR=1.32)。與使用其他CCB相比，診斷為AD或路易體癡呆/帕金森病癡呆(dementia with Lewy bodies/Parkinson’s disease dementia，DLB-PDD)的患者服用氨氯地平的死亡率較低(HR=0.89和0.58)。AD患者服用氨氯地平后發(fā)生卒中的風(fēng)險更低(HR=0.63)。采用傾向得分匹配隊列進行敏感性分析重復(fù)了硝苯地平(HR=1.35)和氨氯地平在AD(HR=0.87)和DLB-PDD(HR=0.56)患者中的結(jié)果。該研究結(jié)果提示，AD和DLB-PDD患者服用氨氯地平可降低死亡風(fēng)險。與其他CCB使用者相比，使用氨氯地平的AD患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險較低。

van Dalen等[17]評估了與血管緊張素Ⅱ(AgⅡ)抑制性降壓藥(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和非二氫吡啶鈣通道阻滯劑)相比，AgⅡ刺激性降壓藥(噻嗪類、二氫吡啶鈣通道阻滯劑和血管緊張素Ⅰ型受體阻滯劑)是否具有更低的癡呆風(fēng)險。在對包括血壓和病史在內(nèi)的癡呆癥危險因素進行調(diào)整后，與服用AgⅡ抑制劑降壓藥的高血壓患者相比，AgⅡ刺激性降壓藥服用者的癡呆發(fā)生率降低了45%(HR=0.55)，而沒有過高的死亡率(HR=0.86)，并且使用這兩種類型的參與者癡呆發(fā)生率均降低了20%(HR=0.80)，而沒有過高的死亡率(HR=0.97)?；谔悄虿『妥渲胁∈返膩喗M結(jié)果是一致的，但對于沒有心血管疾病史的個體可能是特定的。該研究提示，AgⅡ刺激性降壓藥服用者比AgⅡ抑制性降壓藥服用者癡呆癥發(fā)生率更低。

5 降壓目標值與癡呆

血壓與癡呆相關(guān)，高血壓可增加癡呆發(fā)病危險，血壓達標則可降低癡呆危險，但最佳血壓達標值目前尚不清楚。Williamson等[18]評估了降壓目標值對癡呆癥風(fēng)險的影響，中位隨訪5.11年，結(jié)果顯示，與收縮壓目標值<140 mmHg組相比，收縮壓目標值<120 mmHg組癡呆發(fā)病率降低了17%(HR=0.83)。強化血壓控制(收縮壓目標值<120 mmHg)顯著降低了輕度認知障礙的風(fēng)險(HR=0.81)和輕度認知障礙或可能的癡呆綜合發(fā)生率(HR=0.85)。該研究提示，在非臥床的高血壓患者中，收縮壓目標值設(shè)定為120 mmHg可顯著降低癡呆癥的風(fēng)險。

心房顫動(atrial fibrillation，AF)與認知障礙和癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)，即使沒有明顯的卒中也是如此。高血壓已成為癡呆癥的潛在可改變危險因素，尤其是在中年(<70歲)個體中。Kim等[19]調(diào)查了中年AF患者中血壓值和高血壓負擔(dān)與癡呆風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示，收縮壓或舒張壓與癡呆風(fēng)險之間呈U型關(guān)系：從120 mmHg開始，收縮壓升高或降低10 mmHg分別使癡呆風(fēng)險增加4.4%和4.6%；從80 mmHg開始，舒張壓升高或降低也增加了癡呆癥的風(fēng)險。在亞型分析中，AD隨血壓降低而增加，而血管性癡呆隨血壓升高而增加。在更新的模型中考慮了血壓隨時間的變化，血壓在120～129/80～84 mmHg之間與最低的癡呆風(fēng)險相關(guān)。高血壓值增加(隨訪期間血壓升高的天數(shù)比例)與癡呆癥風(fēng)險更高(HR=1.10)相關(guān)。該研究提示，在中年AF患者中，血壓目標值呈U形，高血壓值與癡呆風(fēng)險呈對數(shù)線性關(guān)系。將AF患者的高血壓目標值降至最低可能有助于預(yù)防癡呆。

6 小結(jié)

高血壓是血管衰老、卒中和血管性癡呆中最相關(guān)的危險因素之一。在老年人中，由AD和血管性癡呆組成的混合性癡呆的患病率增加。因此，高血壓總體上在癡呆癥中起重要作用。癡呆降低了人們進行日常生活活動的能力，并且是全世界發(fā)病率的主要原因。盡管大多數(shù)預(yù)防措施均無法有效降低癡呆的風(fēng)險，但積極治療未患有癡呆癥的中老年人可降低癡呆癥的發(fā)生率。高血壓與血管性癡呆有關(guān)，但也可能影響AD的表現(xiàn)。觀察性研究支持高血壓與白質(zhì)病變、海馬萎縮和認知能力下降之間的關(guān)聯(lián)。血壓升高和降低均與白質(zhì)病變的發(fā)展有關(guān)。隊列研究表明，高血壓治療和治療持續(xù)時間與較低的認知能力下降有關(guān)。目前研究證據(jù)顯示，最佳收縮壓為120～130 mmHg，尤其是在具有明顯危險因素的非糖尿病高血壓患者中。在年齡更大的老年患者中，高血壓可能具有保護作用。CCB和血管緊張素受體阻滯劑的使用獨立于老年人癡呆癥風(fēng)險的降低。但是，鼓勵為高血壓患者提供個性化護理，尤其是對于體弱或非常年老的患者。

利益沖突：無