方理剛

100730 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

拮抗交感和神經(jīng)內(nèi)分泌的抗心力衰竭(簡稱“心衰”)藥物、心臟再同步化治療、植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器、心室輔助裝置以及心臟移植等明顯改善了慢性射血分數(shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者預后。其中，藥物仍是大多數(shù)慢性心衰患者的最重要治療手段，除了心衰指南中推薦的β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、醛固酮受體拮抗劑和依伐布雷定等改善心衰預后的藥物，近幾年包括血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、格列凈類及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激活劑等新穎口服藥物不斷出現(xiàn)，使慢性心衰的治療進入了針對心衰發(fā)生發(fā)展多種機制的多靶點治療的新時代，給廣大心衰患者帶來了進一步的獲益。

1 ARNI

沙庫巴曲纈沙坦作為一個里程碑式的抗心衰治療口服藥已寫入多國心衰指南，其卓越的療效是基于對腦啡肽酶-血管緊張素Ⅱ受體的雙重抑制機制。PARADIGM-HF隨機陽性藥對照研究奠定了沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF治療中的基石地位，與依那普利比較，沙庫巴曲纈沙坦降低穩(wěn)定性慢性HFrEF患者主要終點心血管死亡或心衰住院達20%，心原性猝死的發(fā)生率也減少20%，生活質(zhì)量評分明顯改善。此后，很多關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦的臨床研究得以開展，也取得了越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)。TITRATION研究觀察了劑量滴定的方法，結(jié)果表明對于收縮壓大于100 mmHg、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<35%的心衰患者，50 mg每日兩次滴定至靶劑量200 mg每日兩次，6周慢滴定方案和3周快速滴定方案均有較好的耐受性，對原使用低劑量ACEI/ARB或收縮壓100～110 mmHg的心衰患者采用6周慢滴定方法可增加達靶劑量的成功率。因沙庫巴曲纈沙坦有較強的降壓作用，最適用于伴高血壓的HFrEF患者，并可能更快達到靶劑量，臨床研究中入選患者的收縮壓大于100 mmHg，而在臨床實踐中對于收縮壓90～100 mmHg的患者，需謹慎考慮使用，可從25 mg每日兩次起用，并需密切觀察。PIONEER HF研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可用于急性失代償性心衰患者，即新發(fā)或慢性心衰惡化而住院的HFrEF患者在血流動力學穩(wěn)定后即可啟用此藥。TRANSITION研究為急性失代償HFrEF住院患者血流動力學穩(wěn)定后盡早使用沙庫巴曲纈沙坦提供了依據(jù)，證實了沙庫巴曲纈沙坦與其他抗心衰藥物合用并同步向上滴定劑量的可行性與安全性。EVALUATE-HF研究顯示，與依那普利比較，沙庫巴曲纈沙坦在治療3個月后使左室重構(gòu)改善更明顯，而PROVE-HF等研究顯示，用藥12個月時較6個月時左室重構(gòu)進一步改善，表明沙庫巴曲纈沙坦可快速改善門診患者心臟重構(gòu)，長期服用持續(xù)獲益，此外女性患者N末端B型利鈉肽原(N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP)降低、生活質(zhì)量改善及左室重構(gòu)改善更早顯現(xiàn)。因此，從目前的循證醫(yī)學證據(jù)來看，對HFrEF患者可以一開始就使用沙庫巴曲纈沙坦，其很重要的原因之一是利鈉肽有利尿的作用，可以與利尿劑一起減輕心衰早期的容量超負荷，同時有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活的作用。2019年歐洲最新心衰專家共識推薦，對于因新發(fā)心衰住院或失代償性慢性心衰住院的患者，可以起始使用沙庫巴曲纈沙坦(無須先滴定ACEI再轉(zhuǎn)換成沙庫巴曲纈沙坦)，以降低近期發(fā)生不良事件的風險，并簡化治療流程。因此，沙庫巴曲纈沙坦的使用已貫穿心衰全程管理，基于其良好的療效和眾多的循證研究證據(jù)，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑選擇中，可優(yōu)先考慮使用此藥。

PARADIGM-HF等研究僅入選了少量NYHA心功能分級Ⅳ級的患者，沙庫巴曲纈沙坦對于NYHA Ⅳ級患者的療效及安全性尚需更多的循證證據(jù)。LIFE(LCZ696 in Hospitalized Advanced Heart Failure)是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、雙模擬、活性藥對照的臨床研究，比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦對晚期心衰的安全性、療效及耐受性，入選EF≤35%、NYHA Ⅳ級、利鈉肽升高，并有至少一項晚期心衰征象的患者，主要終點為24周時NT-proBNP水平曲線下面積的變化，因新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)全球流行，為保證患者的安全性和數(shù)據(jù)完整性而提前終止，期待分析的結(jié)果[1]。HFrEF患者常伴有明顯的二尖瓣反流，其可進一步加劇左室重構(gòu)，減輕二尖瓣反流具有重要臨床意義。PRIME研究入選了118例因左室收縮功能減低(25%

長期以來，對于EF大于40%的心衰患者一直沒有可改善預后的抗心衰治療藥物，2019年發(fā)布的針對EF大于45%的心衰患者的PARAGON研究未能達到主要終點(心衰住院或心血管死亡)，但亞組分析中提示對LVEF 45%～57%和女性患者有益。2020年歐洲心臟病學會年會發(fā)布的前瞻性隨機雙盲對照PARALLAX研究入選EF大于40%的NYHA Ⅱ～Ⅳ級患者，結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦較對照組(大多數(shù)患者使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑)降低主要終點NT-proBNP，此外事后分析顯示沙庫巴曲纈沙坦較對照組降低首次心衰住院風險51%和心衰住院或死亡復合事件風險36%。根據(jù)目前現(xiàn)有證據(jù)，應用沙庫巴曲纈沙坦對射血分數(shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是有益的。以上一系列臨床研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在心衰中的適應證將涵蓋慢性心衰整個射血分數(shù)譜。但仍需進一步的臨床研究，探索在NYHA Ⅰ級和Ⅳ級患者、合并心肌梗死的急性心衰和老年患者中的有效性，并進一步觀察真實世界中沙庫巴曲的耐受性。

2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是一類新型抗糖尿病藥物，可通過抑制SGLT-2從而減少腎臟近曲小管葡萄糖重吸收，降低血糖，并改善胰島素抵抗，保護胰島β細胞功能。SGLT-2抑制劑通過多種機制發(fā)揮心肌保護作用，最終影響心血管結(jié)局。其滲透性利尿作用可減輕心臟前后負荷，輕度降低血壓，減少心肌工作氧耗；促進脂肪分解，輕度升高酮體水平，增加線粒體內(nèi)ATP的生成和儲備，改善心臟能量代謝；間接抑制心肌細胞的纖維化，延緩或改善心臟重構(gòu)。EMPA-REGOUTCOME(恩格列凈)、DECLARE-TIMI 58研究(達格列凈)、CANVAS研究(卡格列凈)和CVD-REAL等眾多臨床研究證據(jù)表明，SGLT-2抑制劑明顯降低合并心血管疾病或伴心血管高危因素的2型糖尿病的心血管風險，并對輕、中度腎功能不全患者有潛在的腎臟功能保護作用。這些研究為SGLT-2抑制劑應用于心衰患者提供了有利證據(jù)。

達格列凈預防心力衰竭不良結(jié)局研究(DAPA-HF)也是HFrEF藥物治療方面具有里程碑意義的臨床研究。研究入選NYHA Ⅱ～Ⅳ級、LVEF≤40%、估測的腎小球濾過率(eGFR)≥30 ml·min-1·1.73 m-2的HFrEF患者4 744例，在指南推薦的標準抗心衰藥物治療基礎上，隨機分為達格列凈和安慰劑兩組，經(jīng)過18.2個月的隨訪，結(jié)果顯示達格列凈使主要終點心血管死亡或心衰惡化降低26%，全因死亡降低17%，心血管死亡減少18%，且達格列凈使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益[3]。DAPA-HF研究推動了心衰治療理念變遷，使達格列凈成為治療HFrEF的抗心衰藥物。此后的EMPEROR-Reduced研究針對恩格列凈的抗心衰作用，共入選3 730例HFrEF患者，入選標準基本同DAPA-HF研究，但eGFR可更低(≥20 ml·min-1·1.73 m-2)，同樣在指南推薦的標準抗心衰藥物治療基礎上，隨機分為恩格列凈和安慰劑兩組，經(jīng)過16個月的隨訪，結(jié)果顯示恩格列凈使主要終點心血管死亡或心衰惡化降低25%，心衰住院降低30%，也同樣使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益，并減緩eGFR減低，但增加生殖系統(tǒng)感染[4]。此外，恩格列凈降低門診和住院患者心衰惡化(需重癥監(jiān)護、升壓藥、正性肌力藥、機械支持或外科干預)的風險和次數(shù)。EMPEROR-Reduced研究為SGLT-2抑制劑成為HFrEF治療一線用藥增添了新證據(jù)。因資金及COVID-19流行提前終止的SOLOIST-WHF研究表明，對存在失代償性心衰的2型糖尿病患者，在心衰穩(wěn)定后應用SGLT-1和SGLT-2雙重抑制劑索格列凈，可降低心血管死亡、住院及心衰緊急訪視，且未增加酮癥酸中毒發(fā)生風險，除再一次證實了SGLT-2抑制劑對HFrEF患者的益處外，首次提示SGLT-2抑制劑可能對HFpEF有益。后續(xù)的EMPEROR-Preserved和DELIVER研究將驗證SGLT-2抑制劑在HFpEF中的療效。DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF三項研究結(jié)果進一步夯實了SGLT-2抑制劑在HFrEF患者中的良好療效，可以預見SGLT-2抑制劑將會被各國心衰指南納入HFrEF的標準治療，并作為Ⅰ級推薦用于經(jīng)指南推薦的靶劑量或最大耐受劑量標準抗心衰藥物治療后仍有癥狀的HFrEF患者，或進一步拓寬應用范圍。有薈萃分析通過間接比較，對HFrEF患者而言在降低心血管死亡或心衰住院，或單獨的心血管死亡方面，SGLT-2抑制劑并不優(yōu)于沙庫巴曲纈沙坦或維利西呱(vericiguat)；而在降低心衰住院方面，SGLT-2抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦無差別，而達格列凈優(yōu)于維利西呱。

3 sGC激活劑

維利西呱為口服的sGC激活劑，通過直接激動sGC以及提高心肌細胞對內(nèi)源性一氧化氮(NO)敏感性的雙重作用機制而增強NO-sGC-cGMP通路，從而減輕心臟重構(gòu)、改善血管功能而治療慢性心衰。VICTORIA研究是一項在HFrEF受試者中評估維利西呱的有效性與安全性的隨機平行、安慰劑對照、雙盲、事件驅(qū)動、多中心Ⅲ期全球臨床試驗，入選了5 050例在接受指南推薦的標準抗心衰藥物治療基礎上心衰惡化的高?；颊?，平均LVEF 29%，結(jié)果表明3個月后主要終點心血管死亡或心衰住院較安慰劑降低10%，并且安全性和耐受性良好[5]。該研究為高危HFrEF患者的治療提供了療效和安全性確切的新的抗心衰藥物，具有重大治療意義，并可能開啟sGC激活劑的其他臨床研究的大門。Cenderitide是一種新型雙重鳥苷酸環(huán)化酶(pGC A/pGC B)激活劑，不僅直接激活pGC A和pGC B，還可增加循環(huán)內(nèi)源性利鈉肽水平，并促進cGMP的升高。Cenderitide的Ⅰ期臨床試驗表明，在使用左室輔助裝置的心衰患者皮下用藥后，血漿A型利鈉肽、B型利鈉肽、C型利鈉肽和cGMP水平均增加，期待后續(xù)的臨床研究。

4 其他藥物

長期以來，正性肌力藥物可改善血流動力學，但并不能改善心衰患者臨床預后，而選擇性心肌肌球蛋白激動劑Omecamtiv mecarbil(OM)改變了這種狀況。OM與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合，增加肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合能力，增加心肌收縮力，不影響心肌細胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量。Ⅱ期臨床試驗COSMIC HF研究表明，OM可延長收縮期射血時間、增加心排血量，降低心率、NT-proBNP、左室舒張末徑和收縮末徑。GALACTIC HF是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際性多中心Ⅲ期臨床研究，納入住院或1年內(nèi)住院或急診治療的8 256例HFrEF患者(LVEF≤35%，NYHA Ⅱ～Ⅳ級，利鈉肽升高)，平均年齡65歲，且均已接受包括SGLT-2抑制劑、ARNI等心衰標準治療。與安慰劑比較，OM降低主要終點首次心衰事件(心衰住院治療和其他心衰緊急治療)及心血管死亡風險8%[6]。GALACTIC HF研究首次證實，不影響細胞內(nèi)的鈣濃度或心肌耗氧量、選擇性地增加HFrEF患者心臟收縮力的正性肌力藥物，可改善心血管事件臨床結(jié)局。

最終可發(fā)展至慢性心衰的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心肌淀粉樣變的治療方面也有進展。氯苯唑酸(tafamidis)與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)結(jié)合，阻止TTR四聚體解離和淀粉樣物質(zhì)生成。ATTR-ACT研究觀察氯苯唑酸對TTR淀粉樣變心肌病的療效，與安慰劑比較，在治療30個月時氯苯唑酸降低全因死亡率30%和心血管相關(guān)住院率32%，野生型以及NYHA Ⅰ/Ⅱ級患者受益，但Ⅲ級患者未獲益，此外，氯苯唑酸提高患者運動能力和生活質(zhì)量，嚴重不良反應發(fā)生與安慰劑無差別。Patisiran是一種通過靜脈注射的雙鏈小干擾性核糖核酸，能特異性結(jié)合TTR的mRNA基因保守序列，特異性沉默TTR的表達，抑制TTR蛋白的生成，可減少TTR淀粉樣蛋白沉積并促進其在外周組織中的清除，恢復組織的功能。APOLLO研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球性Ⅲ期臨床試驗，旨在評估patisiran對伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白淀粉樣變性(hATTR)患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示patisiran降低血清TTR達81%，改善了多神經(jīng)病、生活質(zhì)量、日?；顒幽芰?、步行能力、營養(yǎng)狀況和自主神經(jīng)癥狀。心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，patisiran與心肌病的顯著改善有關(guān)，在第18個月時使NT-proBNP降低，左室壁厚度、左室舒張末容積減低，心搏量增加，改善整體左室長軸應變，基底部應變改善最明顯(可作為心臟淀粉樣變治療反應的標記)，心臟性死亡或住院風險有減低趨勢，patisiran組和安慰劑組總的不良事件發(fā)生率相似，嚴重不良事件發(fā)生率也相似[7]。

慢性心衰患者常伴有腎功能異常，RAAS抑制劑使用常受限?？诜浗Y(jié)合劑帕替羅默(patiromer)和選擇性陽離子交換劑環(huán)狀硅酸鋯鈉(ZS-9)可治療高鉀血癥，并可長時間使用，幫助更多的心衰患者服用醛固酮受體拮抗劑及其他RAAS抑制劑，并能用到更高的劑量，同時避免高鉀血癥，使用鉀結(jié)合劑的患者耐受性良好。

5 器械治療

在器械治療方面，對合并功能性二尖瓣反流的慢性心衰，經(jīng)皮二尖瓣修復治療具有良好前景。COAPT研究表明，與單用指南指導的藥物治療比較，使用二尖瓣鉗夾術(shù)(MitraClip)進行二尖瓣經(jīng)導管修復可降低有癥狀性心力衰竭(LVEF 20%～50%)伴中-重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流，減少NYHA Ⅱ、Ⅲ或Ⅳa級患者的死亡率和心力衰竭住院率，并改善生活質(zhì)量和降低肺動脈收縮壓。但MITRA-FR研究結(jié)果卻顯示MitraClip未能降低功能性二尖瓣反流患者的預后，與入選人群不同有關(guān)，MITRA-FR研究入選的患者左室擴大較COAPT研究明顯，而二尖瓣反流嚴重程度不如COAPT研究，表明在左室發(fā)生嚴重重構(gòu)的二尖瓣反流，經(jīng)皮二尖瓣介入是無效的，因此也提示對繼發(fā)性二尖瓣嚴重反流的心衰患者，積極使用指南指導的抗心衰藥物尤其ARNI后，密切隨訪很重要，以選擇確切的介入時機。

6 小結(jié)

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦、維利西呱和SGLT-2抑制劑為代表的新的抗心衰口服藥，很大程度上改善了HFrEF患者的預后，沙庫巴曲纈沙坦已經(jīng)超越ACEI和ARB，在某種程度上成為RAAS抑制劑的首選用藥，以達格列凈、恩格列凈為代表的SGLT-2也將成為HFrEF的重要藥物，但期待更多的循證醫(yī)學證據(jù)，而維利西呱和OM可成為高危心衰患者治療的重要選擇。隨著更多不同作用機制的有效抗心衰藥物的聯(lián)合應用，有許多問題需要進一步探討，如各種藥物最佳的應用時機，不同藥物如何優(yōu)先選擇，重癥心衰患者對聯(lián)合用藥的耐受性，新藥不良反應的長期觀察以及藥物衛(wèi)生經(jīng)濟學等。

利益沖突：無