李宗澤 張雯婷 李 潤 沈婧怡 張晨鳴 姚 立

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化和肝細胞癌的一系列肝病[1]。全球約25%的人群患有此病[2]，并且NAFLD 患病數在我國逐年上升。目前NAFLD逐漸被認為是與代謝紊亂相關的多系統(tǒng)疾病，國際專家小組建議將其更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）[3-4]。自噬是細胞內的一種分解代謝過程，細胞內的物質、受損的細胞器或病原體被遞送至溶酶體，并被溶酶體水解酶消化以產生核苷酸、氨基酸、脂肪酸、糖和三磷酸腺苷（ATP），并最終再循環(huán)至細胞質中重新利用。這種由溶酶體介導的細胞自我消化具有重要的生理作用，如對物質循環(huán)利用以適應代謝壓力，清除細胞內錯誤折疊的蛋白及受損的細胞器等潛在的有害物質等。根據底物進入溶酶體途徑的不同，一般將自噬分為三類：巨自噬、分子伴侶介導的自噬（CMA）和微自噬。自噬與NAFLD 的發(fā)病機制高度相關，包括調節(jié)細胞胰島素敏感性，細胞脂質代謝存儲，介導肝細胞對刺激的抵抗能力，防止先天免疫反應的過度激活等。本文綜述自噬在NAFLD進展中的作用以及自噬相關治療的最新進展。

1 自噬與肝臟脂質淤積

NAFLD 的主要特征是脂肪變性，表現為肝細胞內脂滴（LD）中三酰甘油（TG）和膽固醇的過度積累。自噬在肝臟內脂質代謝過程中具有重要作用，其中以巨自噬和CMA 為主。

1.1 巨自噬對脂質淤積作用 肝細胞處于饑餓狀態(tài)下會消耗細胞內以LD 形式儲存的脂質。應激時，自噬通過將LD 的脂質運送到溶酶體中進行降解產生游離脂肪酸[5]。大量動物實驗證實，肝細胞巨自噬可防止脂肪淤積肝細胞內。自噬相關基因（Atg5和Atg7）的敲除和藥物（3-甲基腺嘌呤）的抑制作用，都可以增加肝細胞中脂質含量，增強內質網應激[5-7]。相反，腺病毒誘導的Atg7 過表達可以增加自噬相關蛋白表達，有效抑制肝脂肪變性、內質網應激和胰島素抵抗[7-8]。巨自噬參與調節(jié)脂質代謝機制可以存在于多個方面，例如調節(jié)肝細胞脂質儲存，調節(jié)影響脂質代謝的載脂蛋白B 的降解等[9]。

1.2 CMA 對脂質淤積作用 CMA 在調節(jié)肝脂肪代謝中也有重要的作用。CMA 一般通過脂質代謝中的關鍵酶（如脂肪生成酶）來調節(jié)脂質在肝臟內的蓄積[10]。此外，研究還發(fā)現，CMA 可以通過降解脂滴相關蛋白PLIN2和PLIN3 來調節(jié)細胞內脂質存儲的動員[11]。CMA通過清除和降解脂滴相關蛋白PLIN2和PLIN3 有助于脂質核心接近胞質中的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）。同時，CMA 有助于自噬小體的蛋白質錨定在LD 上，使其傳遞至溶酶體進行降解，促進巨自噬的作用。因此當CMA 異常時，同樣會影響脂質代謝。

1.3 脂質淤積對自噬作用 巨自噬或CMA 的減弱會導致脂質在肝細胞內淤積，影響肝脂肪變性，導致NAFLD 發(fā)展及加劇。并且研究還發(fā)現，脂質淤積也會反作用于自噬功能，造成自噬能力下降。脂質對肝細胞的脂肪自噬作用同樣有抑制效果，可能機制包括自噬基因表達降低，降解的溶酶體酶水平降低和自噬體與溶酶體的融合能力受限[12-13]。

肝臟自噬在脂質代謝中的重要作用，生理狀態(tài)下的自噬對維持肝內脂質正常含量有重要意義。自噬失調會導致肝內脂質淤積增加，并且肝內脂質淤積會進一步加重代謝功能障礙，從而造成惡性循環(huán)，促使疾病發(fā)生和進展。

2 自噬保護肝細胞

在NAFLD 發(fā)展過程中，肝臟炎癥、肝細胞損傷和死亡是肝臟疾病進展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）甚至肝臟纖維化的重要病理因素。盡管肝細胞損傷、死亡的機制尚不明確，目前認為氧化應激和炎性細胞因子釋放等因素發(fā)揮主要作用。自噬可能通過腫瘤壞死因子（TNF）和氧化劑調節(jié)肝細胞死亡途徑，也可以通過清除功能受損的細胞器或蛋白質來避免肝臟死亡。

巨自噬是保護肝細胞的重要形式。巨自噬通過清除錯誤折疊的蛋白質、過多的脂質和受損的細胞器（如線粒體）來減少氧化應激等，并供給細胞能量，從而防止肝細胞死亡。研究發(fā)現，巨自噬具有多種保護機制，它可以激活肝細胞抵抗多種損傷，通過調控JNK通路抵抗超氧化物的氧化應激[14]，調控ALK 途徑抵抗脂多糖（LPS）誘導的損傷[15]。抑制肝細胞死亡受體途徑是另一種保護肝細胞的重要機制，巨自噬可以通過抑制TNF和Fas 導致的細胞凋亡[16]，從而減緩NAFLD 進展。CMA 也可以保護肝細胞，敲除LAMP-2A 可加重小鼠肝損傷[10，14]，其作用可能與抗氧化應激和減少脂質淤積造成的損傷有關。當肝臟中的氧化應激增加時，CMA 會激活并選擇性清除受損的蛋白質[17]。CMA 受到抑制時會導致蛋白穩(wěn)態(tài)喪失和氧化蛋白聚集體的積累，造成慢性氧化應激持續(xù)損害肝臟[18]。

3 自噬與肝先天免疫

除肝細胞外，肝臟內的其他細胞依靠不同的病理生理方式影響NAFLD 的進展。先天免疫反應也對NAFLD 造成的炎癥反應有著一定的影響。自噬是巨噬細胞調節(jié)該功能的重要方式。

巨噬細胞自噬可以明顯影響病原體識別受體[19]。許多Toll 樣受體（TLR）的配體與肝臟脂肪相關疾病的發(fā)病機制有聯(lián)系，常見的有飽和脂肪酸和脂多糖等。TLR-4 屬于Toll 樣模式識別受體家族，具有防御外界病原體入侵的作用。TLR-4與內毒素的相互作用導致多種促炎性介質的釋放，從而誘導肝損傷和纖維化[20]。此外，在高脂質喂養(yǎng)ATG-5 基因敲除的小鼠實驗中發(fā)現，自噬的抑制會影響巨噬細胞極化，加重炎癥和肝損傷。在小鼠的原代骨髓巨噬細胞和Kupffer細胞中均可以發(fā)現促炎性的M1 型增加和抗炎性的M2 型減少[21]，表明自噬可以調節(jié)巨噬細胞極化，從而有消除炎癥，減輕肝臟損傷的作用。而在急性肝毒性損傷模型中，巨噬細胞自噬的缺陷會加重肝損傷。隨著自噬的減退，炎癥反應增強，炎性小體活化產生大量的白介素-1β（IL-1β）導致肝損傷，表明巨噬細胞通過自噬抑制IL-1β 的產生來限制急性肝毒性損傷[22]。

4 自噬與NAFLD 治療

自噬失調廣泛參與NAFLD 病理生理進展，因此恢復自噬的正常功能對于NAFLD 的治療具有重要意義。其治療作用包括減少肝細胞脂質蓄積、恢復胰島素敏感性、減輕肝細胞損傷和肝臟內過度的炎癥反應等，最終達到緩解癥狀和改善預后的目的。

4.1 針對自噬的藥物治療 研究發(fā)現，卡馬西平、雷帕霉素均可增強肝細胞巨自噬，并且證實其可以減少脂肪變性和改善胰島素敏感性[22]。依澤替米貝在臨床上用于降低膽固醇水平，近年也被發(fā)現可以通過PRKA 激活和TFEB 核易位誘導自噬，從而改善小鼠的脂肪變性、減輕炎癥和纖維化[23]。塞來昔布作為環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，具有調節(jié)NF-κB 途徑、抑制非經典Wnt信號通路從而減輕肝臟炎癥和脂肪變性等作用，對于治療肝臟脂肪代謝性疾病有良好的前景。研究發(fā)現，其還具有恢復自噬通量從而緩解NAFLD 的作用[24]。甲狀腺激素是機體內重要的激素，可以通過刺激自噬而增加肝脂質分解代謝[25]。因此，抑制甲狀腺激素分泌和敏感性的藥物或許可以用于NAFLD 的治療。

此外，多種植物提取物被報道對于誘導自噬增強和減輕NAFLD 癥狀有效。例如，咖啡因在小鼠實驗中被證實，可以通過自噬溶酶體途徑刺激肝臟脂質代謝減輕肝脂肪變性[26]。中草藥提取物也逐漸成為新型的NAFLD 治療藥物。研究表明，表沒食子兒茶酸酯具有抗氧化和抗炎的作用，并且能通過上調低密度脂蛋白受體（LDL-R）、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、調節(jié)肝組織固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBPs）改善脂質代謝和胰島素抵抗，從而改善NAFLD[27]。蕃蕷皂苷具有促進肝臟脂肪代謝、抗氧化應激，調節(jié)炎癥，調節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和誘導自噬的作用[28]。白藜蘆醇、枸杞多糖、辣椒素等植物提取物也被證明可以通過自噬途徑改善NAFLD[1]。盡管植物提取物的分子機制可能未完全闡明，并且需要進一步臨床前期和臨床研究，但仍是非常值得期待的療法。

4.2 生活方式干預 生活方式干預對自噬有著積極的調節(jié)作用。運動被認為是一線的治療方法[29]，運動可以顯著降低FABP1表達，從而調節(jié)自噬溶酶體，起到減輕肝脂肪變性的作用，長期運動可以預防NAFLD 的發(fā)生[30]。飲食改變也是一項可能的治療方式。研究表明，限制食物和能量的攝入，可以誘導自噬和預防代謝綜合征[31-32]。盡管生活方式干預可以顯著改善疾病，1 年內體質量減輕3%～5%可以逆轉單純性脂肪肝，體質量減輕7%～10%能顯著降低血清氨基酸轉移酶水平并改善NASH，減重并維持1 年可以逆轉NAFLD 進程中的肝纖維化[33]，但是目前患者對生活方式干預的積極性和長期堅持表現仍有提升空間，因此包括營養(yǎng)和康復的多學科聯(lián)合策略至關重要。隨著“健康中國2030 計劃”的實行，相信將來NAFLD 的流行將會得到一定的控制[34]。

5 小 結

自噬在機體正常生理活動中不可或缺，對細胞的病理生理過程具有重要意義。隨著自噬在NAFLD中的作用機制不斷探明，自噬相關的治療方法也不斷出現，多種西藥、中草藥提取物以及生活方式干預被不斷證明對NAFLD 有重要的調節(jié)作用。盡管仍存在亟待解決的問題，如NAFLD 作為治療靶點的確切作用以及尋找安全且選擇性靶向自噬的藥物成分。但是自噬作為一個新興的研究方向，在肝臟脂肪代謝相關疾病中的作用仍有研究潛力，靶向自噬的治療方法值得進一步發(fā)掘和完善。