武衛(wèi)周，員麗娜，路 美 綜述 劉永蘭 審校

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由神經-肌肉接頭傳遞功能障礙引起的，以疲勞性肌無力為臨床癥狀的獲得性自身免疫性疾病[1]。其發(fā)病機制是患者血液中出現針對位于神經肌肉接頭重要蛋白的相關抗體，主要包括抗乙酰膽堿受體抗體(anetylcholine receptor antibody, AChRAb)、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle specific tyrosine kinase，MuSK)、低密度脂蛋白受體相關蛋白4抗體(low-density lipoprotein receptor-related protein 4 antibody, LRP4 Ab)等[2, 3]。80%～90%的MG是由AChRAb介導的，MG中5%～10%為抗MuSK抗體陽性[4]。由于其抗原抗體不同，MuSK-MG在致病機制、臨床表現上與傳統(tǒng)的抗AChR抗體陽性重癥肌無力(AChR-MG)存在較大差別，兩者檢測診斷及治療方法也不盡相同。筆者就近年來MuSK-MG診斷及治療進展進行綜述，旨在提高MuSK-MG患者的診治效果。

1 診斷進展

1.1 臨床特點 MuSK是一種選擇性表達于骨骼肌細胞表面，分子量為110 kd的跨膜蛋白質[5]。位于肌細胞和神經細胞間的突觸后膜，對神經-肌肉接頭發(fā)育、成熟及神經電生理信號的傳遞有重要作用[6]。MuSK-MG血清中MuSKAb以IgG4為主，IgG1和 IgG3僅為少量，不能激活補體系統(tǒng)，其發(fā)病機制主要是通過抗原抗體反應，阻礙內源MuSK蛋白功能[7]。患者體內血清中如存在MuSKAb，可與MuSK胞外區(qū)結合，抑制AChR聚集相關蛋白的功能，影響AChR聚集到突觸后膜，導致神經肌肉傳導受損。據文獻[8]報道，MuSKAb陽性率與地區(qū)、種族密切相關，歐美人群中較高，我國北方地區(qū)明顯高于南方。MuSK-MG患者女性居多，發(fā)病高峰在40歲，60歲以上罕見[9]，通常為急性或亞急性起病，起病時一般癥狀較重，臨床分型多為全身型。肌無力的分布與AChR-MG有明顯不同，受累肌肉集中在延髓肌、吞咽肌、頸肌和舌肌，臨床表現主要為發(fā)音障礙、吞咽困難、舌肌萎縮、抬頭困難等，單純以眼部癥狀首發(fā)的患者較少見，極少伴有胸腺瘤。病程進展迅速，在起病幾周內會出現呼吸肌麻痹、肌無力危象，且肌無力危象發(fā)生率可高達25%～48%[10]。

1.2 輔助檢查

1.2.1 自身抗體檢測 實驗室血清抗體檢測是診斷MG的首選方案[11]。超過80%的MG患者血清中可以檢測到AChRAb，對診斷AChR-MG具有重要意義，但抗AChRAb陰性并不能排除MG。相關研究發(fā)現抗AChRAb陰性的MG患者中40%～70%左右可以查出MuSKAb[12]。檢測到MuSKAb的患者一般都會出現典型的MuSK-MG臨床癥狀，而且MuSKAb 的滴度變化與 MuSK-MG患者的臨床癥狀嚴重程度具有一定的相關性[13]。一旦患者血清中檢測出抗MuSKAb陽性，即可診斷MuSK-MG，同時還可以定性疾病的嚴重程度。目前，臨床上檢測抗MuSKAb的方法包括放射免疫沉淀試驗(radioimmunoprecipitation assay，RIPA)、酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)、細胞熒光染色法(cell-based fluorescent immunostaining assay，CBA)等。目前，RIPA是檢測MG患者血清中抗MuSKAb最普遍的方法，可直接用125I標記人的MuSK胞外區(qū)多肽段作為檢測抗原[14]。此檢測方法敏感度高、特異性強，可以精確檢測抗體滴度，但需要一定的實驗條件，并且可能會產生一定的放射污染。ELISA操作簡便、快速，被廣泛應用于抗原抗體的檢測，主要通過固定抗原捕獲游離的待測抗體，使酶聯抗體捕獲待測抗體，形成“固定抗原-待測抗體-酶聯抗體”復合物，從而被檢出。Hoch等[15]應用 ELISA檢測到了 MUSK-Ab，并逐漸改進檢測方法，使其敏感性得提高。CBA是近年來新開發(fā)的利用表達自身抗原的細胞系進行的一種免疫細胞化學分析方法，敏感性高于RIPA，能檢測出常規(guī)檢測方法無法檢測出的自身抗體，但不能進行抗體滴度的檢測。不同檢測方法可影響MuSK-MG的診斷結果，ELISA法檢測MuSKAb的假陽性率比RIPA高，因此采用RIPA檢測MuSKAb可使假陽性率下降。

1.2.2 藥物學檢測 抗膽堿酯酶藥物試驗是檢測MG的重要方法，包括新斯的明試驗和滕喜龍試驗。(1)新斯的明試驗：肌內注射新斯的明1 mg，20 min后肌無力癥狀明顯減輕者為陽性；(2)滕喜龍試驗：滕喜龍是短效的膽堿酯酶抑制藥，可延長神經-肌肉接頭處乙酰膽堿的作用時間，緩解肌無力癥狀。靜脈注射滕喜龍后30 s～10 min即可觀察到肌無力癥狀有明顯緩解。這兩種藥物試驗對眼肌型MG患者檢測效果明顯，但對MuSK-MG患者不敏感，陽性率僅為50%～70%，可能與MuSK-MG的發(fā)病機制有關，另外試驗還可能加重肌無力癥狀，并產生嚴重的毒蕈堿樣不良反應[16]。因此，懷疑MuSK-MG時，應謹慎使用抗膽堿酯酶藥物試驗。

1.2.3 電生理學試驗 神經肌肉電生理檢查是診斷MuSK-MG最客觀的方法。主要分為重復神經電刺激(repeating nerve electric stimulation，RNES)和單纖維肌電圖(single fibre electromyography，SFEMG)[17]。RNES是利用低頻(2～5 Hz)超強重復刺激神經干，第1發(fā)和第5發(fā)電流刺激后肌肉動作電位衰減率超過10%，具有診斷意義，其操作簡單，可反復多次檢查，對診斷突觸前膜和后膜的病變有重要意義。30%～86%的MuSK-MG患者行RNES會出現波幅明顯降低，且與病情輕重相關[18]，但需要注意RNES對不同神經、不同部位的MuSK-MG的診斷敏感性不同，對肢體遠端肌肉的敏感性較低(陽性率12%～57%)，但對近端肌肉尤其是面部肌肉的診斷靈敏度較高(陽性率75%～85%)[19]。SFEMG是通過特殊的單纖維針電極測量并判斷同一運動單位內的肌纖維產生動作電位的時間是否延長來反映神經-肌肉接頭處的功能。SFEMG對MuSK-MG患者的檢測敏感度高于RNES，能客觀評價病變的嚴重程度和對治療的反應。臨床上對RNES檢查陰性者，可應用SFEMG進一步檢查。但SFEMG檢查對操作者檢測技術及患者的配合程度要求較高，所以部分醫(yī)療機構尚未開展此技術，因此，RNES仍為臨床的常用方法。

2 治療進展

2.1 膽堿酯酶抑制藥(cholinesterase inhibitors,ChEI) ChEI通過抑制膽堿酯酶，減少Ach的水解，緩解神經-肌肉接頭間的傳遞，增加肌力。服用時應從小劑量開始，逐步加量，以能維持日常起居為宜。臨床上最常用的膽堿酯酶抑制藥為溴吡斯的明，成人每次口服60～120 mg，3～4次/d，飯前服用，2 h達高峰，作用時間為6～8 h，作用溫和、平穩(wěn)，不良反應小。但ChEI對MuSK-MG患者的療效差，短期有效率為20%，長期有效率僅為13%，而且在服藥過程中，20%的患者容易出現毒蕈堿樣不良反應(瞳孔縮小、心動過緩、多汗、腹瀉等)，甚至發(fā)生膽堿能危象，所以臨床應用較少[4, 20]。

2.2 糖皮質激素(glucocorticoid，GC) 是治療MuSK-MG的首選藥物，可抑制自身免疫反應，緩解神經-肌肉接頭的傳遞功能。治療方法可分為大劑量沖擊療法和小劑量遞增療法。大劑量沖擊療法：甲潑尼龍1000 mg/d，連用3 d后逐漸減量, 后改為醋酸潑尼松，晨頓服，病情穩(wěn)定后逐漸減量至最低有效劑量。在沖擊治療初期，部分患者有病情加重現象，甚至出現危象，應密切觀察患者的一般情況。小劑量遞增療法：醋酸潑尼松20 mg/d，晨頓服，每3 d遞增5 mg，直到足量(60～80 mg)，待癥狀穩(wěn)定緩解4～5 d，逐漸減量至20 mg/d。MuSK-MG患者對激素治療的反應快、效果好，大部分患者早期接受激素治療后癥狀能達到完全穩(wěn)定緩解[12]。但長期應用激素治療，易發(fā)生上消化道出血、血糖升高及股骨頭壞死等不良反應，應給予積極治療。

2.3 免疫抑制藥(immunosuppressant,IS) (1)硫唑嘌呤：是抗嘌呤代謝藥，通過減少核酸的合成而干擾T細胞和B細胞的活化和增殖[21]。適宜用于激素治療效果不好或不能耐受激素治療的患者。初始服用應從小劑量開始，逐漸增量，兒童每日1～2 mg/kg，成人每日2～3 mg/kg，分2～3次口服。用藥后3～6個月起效，治療有效率70%～90%。與單獨治療相比，硫唑嘌呤與潑尼松聯合治療效果好，緩解時間長，不良反應少。硫唑嘌呤服用量過大會出現白細胞減少、惡心、嘔吐、肝毒性等不良反應，因此，在服用過程中要注意監(jiān)測血象和肝功。長期使用硫唑嘌呤可能增高惡性腫瘤的發(fā)生率，這與服用劑量和服用時間有關，推薦給予最小有效維持劑量。(2)環(huán)孢菌素A：對細胞免疫和體液免疫均有抵制作用，通過阻滯CD4T 細胞及白介素 2 受體相關蛋白的合成起到免疫抑制效果。主要用于因糖皮質激素或硫唑嘌呤無效或不能耐受者?？诜┝?～4 mg/(kg·d)，3～6個月起效，療效與硫唑嘌呤基本一致，不良反應較硫唑嘌呤少，早期與激素聯用，療效顯著。在使用過程中，應根據血漿環(huán)孢菌素A藥物濃度調整其用量。主要不良反應有貧血、震顫、多毛癥、腎毒性等，服藥期間應每月監(jiān)測一次血常規(guī)、肝腎功能。(3)環(huán)磷酰胺：與糖皮質激素聯用可顯著緩解肌無力癥狀，并可在6～12個月減少激素用量。成人靜脈滴注400～800 mg/周；或口服100 mg，2次/d，總量10～20 g。大劑量使用會產生骨髓抑制、白細胞減少、出血性膀胱炎等不良反應，每次注射前需復查血常規(guī)和肝功。其他一些免疫抑制藥包括嗎替麥考酚酯、依那西普、他克莫司等，在臨床治療中都起到了一定作用，但不作為一線用藥。由于ChEI對MuSK-MG療效較差，所以超過95%的MuSK-MG 患者采用免疫抑制藥治療[22]。

2.4 血漿置換(plasma exchange, PLEX) PLEX可有效清除MuSK-MG患者血漿中的病原因子抗體和免疫復合物，從而緩解肌無力癥狀。每次血漿置換量為2000 ml，第1周隔日1次，共3次，若癥狀緩解不明顯，可每周1次，連用5～7次。此方法起效快，近期療效好，尤其是對MuSK-MG急性加重期、肌無力危象患者療效更加顯著，但維持時間僅為1～2個月。隨著病情發(fā)展，抗體水平增高，癥狀易復發(fā)且易發(fā)生低血壓、抽搐、感染及靜脈血栓形成等不良反應。

2.5 注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG) IVIG是利用乙醇冷凍沉淀法從人的混合血漿中分離出純化的免疫球蛋白，靜脈注射到患者體內的方法。標準劑量為靜脈滴注0.4 g/(kg·d)，5 d為1個療程。對大多MuSK-MG患者，IVIG的有效率僅為19%～44%，低于PLEX(51%～91%)，對MuSK-MG患者急性加重期療效明顯[23]。IVIG療效持續(xù)時間短(維持時間為6周)，與免疫抑制藥聯合應用，可提高治療效果并延長持續(xù)時間。

2.6 利妥昔單抗(rituximab,RTX) RTX是通過基因重組技術研制的針對B淋巴細胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體[24]。RTX多用于類風濕關節(jié)炎(RA)、特發(fā)性血小板減少性紫等自身免疫性疾病，療效顯著[25, 26]。近年來，相關研究將RTX用于治療MuSK-MG患者，可降低復發(fā)風險并減少肌無力危象的發(fā)生次數[27]。2013年，Keung等[28]采用RTX治療9例難治性MuSK-MG患者，采用劑量為375 mg/(m2·周)，4周為1個療程，間隔6個月，共治療2～5個療程，結果顯示所有患者臨床癥狀明顯減少，而且治療期間不良反應較少。說明RTX治療難治性MuSK-MG具有良好有效性和安全性。2019年Topakian等[29]利用RTX治療MG患者，結果顯示MuSK-MG組和 AchR-MG 組分別有10/14例(71.43%)和14/39例(35.90%)患者達完全穩(wěn)定緩解，而且治療期間未見嚴重不良反應。此結果提示與 AchR-MG 患者相比，利用RTX治療MuSK-MG 患者臨床癥狀得到了明顯緩解，還大大減少了免疫抑制藥或激素口服劑量。目前RTX治療MG的這些不良反應，只出現在AChR-MG患者中，而尚未在大樣本MuSK-MG患者中得到證實。

MuSK-MG較少伴有胸腺病變，多數患者行胸腺切除術后癥狀緩解不明顯，療效較差。因此，不推薦MuSK-MG患者行胸腺切除[30]。MuSK-MG作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)生受遺傳、環(huán)境、種族等多方面影響，目前臨床還未找到針對MuSK-MG診斷及治療特效的方法。隨著對MuSK-MG發(fā)病機制的深入研究，檢測方法的更新，相信MuSK-MG患者的診治效果將有明顯提高。