韓同磊，孫羽東，魏小龍 綜述 趙志青，景在平 審校

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院血管外科，上海 200433）

多發(fā)性大動(dòng)脈炎（takayasu arteritis,TA）是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，尤其在東亞、南亞及拉丁美洲的發(fā)病率較高[1-3]，其最早是由Mikito Takayasu在1908年確診并命名后予以報(bào)道的[4-5]。由于TA會(huì)明顯降低病人的生活質(zhì)量，并提高死亡率，因此在近些年備受關(guān)注[6]。TA好發(fā)于育齡期女性，也可見(jiàn)其他年齡段和男性病人[1]，男女比例為1∶6.6[7]。種族、性別、遺傳及免疫因素與TA的發(fā)病密切相關(guān)[1,8]。該病累及動(dòng)脈范圍非常廣泛。由于不同個(gè)體、不同動(dòng)脈對(duì)炎癥損傷的反應(yīng)和耐受能力不同，TA累及的動(dòng)脈和病變節(jié)段也不盡相同，其中累及主動(dòng)脈的病變最多，占31%～45%[9]。有資料統(tǒng)計(jì)顯示，TA病人中，兒童的主動(dòng)脈與腎動(dòng)脈累及頻率明顯高于成年人[10]。由于TA起病隱匿，臨床癥狀不典型，病人確診時(shí)已伴有較嚴(yán)重的動(dòng)脈炎癥反應(yīng)和管腔狹窄。主要臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈狹窄引起的肢體缺血和無(wú)菌性炎癥引起的非特異性全身癥狀[4]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，TA的癥狀與病人的年齡也是相關(guān)的[11]。缺血癥狀與血管的狹窄程度密切相關(guān)，包括脈搏減弱、兩側(cè)肢體血壓不等、間歇性跛行、視力減退、短暫性腦缺血發(fā)作、卒中等[12]。全身癥狀包括不明原因低熱、體重減輕、關(guān)節(jié)酸痛等。極少數(shù)病人可發(fā)生動(dòng)脈夾層或動(dòng)脈瘤[13]。TA在男女病人中累及的病變部位和導(dǎo)致的病變類(lèi)型也不盡相同。TA女性病人心功能不全的發(fā)生率較男性低，但發(fā)生動(dòng)脈瘤病變多于男性[1]。TA男性病人腹部動(dòng)脈受累明顯多于女性[11]。

目前對(duì)于TA治療分為兩大類(lèi)：①藥物治療，控制炎癥并延緩動(dòng)脈狹窄；②手術(shù)治療，針對(duì)性擴(kuò)張血管或血管重建改善遠(yuǎn)端供血。已有臨床研究報(bào)道，TA病人死亡率明顯高于同年齡段正常人群[7]，50%甚至更多TA病人需手術(shù)干預(yù)。不同領(lǐng)域?qū)τ谠摬〉恼J(rèn)識(shí)和見(jiàn)解不一致，TA治療方式多種多樣，并無(wú)成文的治療指導(dǎo)規(guī)范和指南。現(xiàn)將TA治療的新進(jìn)展綜述如下。

藥物治療

現(xiàn)有的單純藥物治療僅局限于炎癥控制和癥狀緩解，效果并不明顯。TA的一線治療藥物主要是皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物，如腎上腺皮質(zhì)激素[14]。二線藥物包括甲氨蝶呤（抗葉酸類(lèi)抗腫瘤藥）、嗎替麥考酚酯 （次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑）、環(huán)磷酰胺（廣譜抗腫瘤藥）、來(lái)氟米特（二氫乳清酸合成酶抑制劑）等[15-16]。生物靶向治療藥物包括依那西普（腫瘤壞死因子α拮抗劑）[17]、tocilizumab（白細(xì)胞介素6拮抗劑）[18-20]等。其他藥物包括阿司匹林（抗風(fēng)濕、血小板凝集類(lèi)藥物）、他莫昔芬（雌激素拮抗劑）等。

一、一線治療藥物

腎上腺皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是TA治療的一線藥物，可使60%～90%的TA病人癥狀得到緩解，然而高達(dá)50%～80%的病人在用藥或停藥期間再次復(fù)發(fā)[21]。GC類(lèi)藥物的目的是抑制機(jī)體炎癥，控制疾病進(jìn)展，使反應(yīng)激期的免疫反應(yīng)逐漸穩(wěn)定。炎癥激期可予以沖擊治療，使用劑量較大，每天0.5～1.0 mg/kg。其間依據(jù)病人的炎癥反應(yīng)指標(biāo)適當(dāng)調(diào)整藥物，逐漸減量至維持量治療1～2年。雖然絕大部分的急性期TA病人都對(duì)GC敏感，且藥物治療期間可明顯延緩大動(dòng)脈炎的進(jìn)展，但病人復(fù)發(fā)概率仍很高[22-23]。由于TA多為炎癥損傷后的動(dòng)脈內(nèi)膜增生反應(yīng)，雖已用GC抑制炎癥，且病人并無(wú)明顯的臨床癥狀表現(xiàn)，但內(nèi)膜損傷仍在不斷緩慢發(fā)展，并不斷累及其他血管。大動(dòng)脈炎病人單純使用GC并不能獲得穩(wěn)定、長(zhǎng)期、良好的療效，況且長(zhǎng)時(shí)間GC的使用會(huì)給病人帶來(lái)很多不良反應(yīng)[24]。為此，臨床上往往合并使用其他藥物，以期取得更好療效。

二、腫瘤化療藥物

甲氨蝶呤是治療TA最常用的抗代謝類(lèi)化療藥物[16]，通過(guò)抑制免疫細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶的活性來(lái)阻礙細(xì)胞DNA合成，降低免疫細(xì)胞增殖，從而減輕TA病人的自身免疫反應(yīng)，在一段時(shí)間內(nèi)控制疾病進(jìn)展。也有研究表明，甲氨蝶呤可明顯改善GC抵抗病人的癥狀緩解率[25]。這種藥物也有明顯弊端，病人自身健康狀況也會(huì)受到一定程度的打擊，且TA在機(jī)體免疫能力恢復(fù)后仍會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，并不能徹底根治。

早有報(bào)道稱(chēng)，腫瘤化療藥物對(duì)部分TA病人有較好療效，但療程過(guò)后，病人還會(huì)復(fù)發(fā)。更令人遺憾的是，至今仍未有研究確認(rèn)何種化療藥物對(duì)TA有確切的徹底治愈能力。臨床上也只能依據(jù)化療藥物對(duì)TA病人的療效和病人對(duì)化療藥物的耐受能力來(lái)選擇。其他化療藥物如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特等僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道，療效有待進(jìn)一步證實(shí)[15,26]。

三、生物靶向藥物

生物靶向藥物也被廣泛應(yīng)用于TA的治療[27-28]。腫瘤壞死因子α拮抗劑就是其中代表藥物。有研究報(bào)道，腫瘤壞死因子α拮抗劑對(duì)難治性TA有較好的療效[29]。但亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，即使在用藥期間仍無(wú)法避免TA復(fù)發(fā)[30]。Molloy等[31]報(bào)道，25例難治性TA病人在接受GC與細(xì)胞毒藥物治療后，繼續(xù)聯(lián)合使用腫瘤壞死因子拮抗劑，但療效不令人滿意，治療期間病人炎癥反應(yīng)程度波動(dòng)較大且復(fù)發(fā)率高。

托珠單抗在治療巨細(xì)胞動(dòng)脈炎方面有不錯(cuò)的療效。國(guó)外也有報(bào)道，其對(duì)部分難治性TA病人具有不錯(cuò)的緩解效果，但停藥后很易再?gòu)?fù)發(fā)[18,32-34]。Decker等[18]使用托珠單抗治療4例難治性TA病人，并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，4例病人的動(dòng)脈狹窄癥狀在3個(gè)月內(nèi)都得到有效控制，但2例復(fù)發(fā)。作者還綜合分析近幾年國(guó)際上使用托珠單抗治療TA的25篇文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)果表明，46%的病人最終仍復(fù)發(fā)，雖然托珠單抗是一種有效的緩解藥物，但并不能徹底去除TA病因。Mekinian等[21]通過(guò)多中心統(tǒng)計(jì)，對(duì)比托珠單抗與抗風(fēng)濕類(lèi)藥物對(duì)TA的治療與緩解效果，發(fā)現(xiàn)使用托珠單抗可有效控制TA進(jìn)展，且降低病人TA復(fù)發(fā)率，證實(shí)托珠單抗的有效性。

四、抗風(fēng)濕類(lèi)藥物

阿司匹林是常用的抗血小板凝集藥物，同時(shí)具有抗炎、抗風(fēng)濕的作用。Nesher等[35]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于診斷明確的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，GC聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林比單獨(dú)使用GC的療效更好，可明顯降低遠(yuǎn)端肢體缺血并發(fā)癥的發(fā)生率。Langford等[36]通過(guò)RCT實(shí)驗(yàn)，比較TA病人使用新型抗風(fēng)濕藥物阿巴西普（abatacept）與安慰劑后的不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率。雖然隨訪 1年內(nèi)使用阿巴西普的病人復(fù)發(fā)率低于安慰劑組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

手術(shù)治療

大多數(shù)TA病人就診時(shí)已伴有較嚴(yán)重的動(dòng)脈狹窄和相應(yīng)的缺血癥狀。且已有研究證實(shí)，TA病人致死原因中，81%的病人是由于發(fā)生血管相關(guān)的不良事件，主要包括腸系膜動(dòng)脈缺血和主動(dòng)脈瘤破裂，其余病人死于感染相關(guān)的并發(fā)癥[1,37]。所以，對(duì)于適合手術(shù)的TA病人，應(yīng)積極采取手術(shù)治療。手術(shù)治療的目的是解除血管狹窄，通過(guò)血管置換、球囊擴(kuò)張或旋切重建血液循環(huán)，改善臟器供血以期糾正遠(yuǎn)端肢體或器官、組織缺血導(dǎo)致的并發(fā)癥。TA病人炎癥激期手術(shù)治療后非常容易再狹窄，所以穩(wěn)定期的TA病人是手術(shù)治療的主要適應(yīng)證。炎癥激期的病人可通過(guò)藥物治療降低炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定病情之后再手術(shù)治療。目前TA手術(shù)治療主要包括以下幾種方法：①開(kāi)放性手術(shù)，血管置換手術(shù)、血管旁路術(shù)；②介入治療，支架成形術(shù)、球囊擴(kuò)張術(shù)、球囊旋切術(shù)；③復(fù)合手術(shù)等[38-40]。

血管旁路術(shù)是常用且有效的手術(shù)方法，其術(shù)后的遠(yuǎn)期再狹窄率相對(duì)較低，一度是多數(shù)TA病人的首選術(shù)式。其最主要的并發(fā)癥是術(shù)后吻合口出血、吻合口動(dòng)脈瘤形成、腦血管意外等，也是術(shù)后導(dǎo)致病人死亡最主要的原因[41]。Chen等[39]跟蹤隨訪17例接受主動(dòng)脈弓上多個(gè)分支動(dòng)脈旁路手術(shù)的TA病人，其中10例使用自體大隱靜脈，27例使用人工血管。隨訪周期為1～3年，所有病人均未出現(xiàn)腦梗死、腦出血或血管再狹窄等，證實(shí)旁路手術(shù)的安全、可行性。Mason[42]認(rèn)為，對(duì)于累及冠狀動(dòng)脈的TA，必須采取積極的手術(shù)干預(yù)，旁路手術(shù)可作為首選術(shù)式。雖然旁路手術(shù)的治療效果較確切，但仍是開(kāi)放的損傷性手術(shù)，創(chuàng)傷較大，且手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，需富有經(jīng)驗(yàn)的血管外科醫(yī)師才能完成。另外，開(kāi)放性手術(shù)的治療靶點(diǎn)必然局限在手術(shù)局部，對(duì)于全身多處病變的TA仍束手無(wú)策。

亦有文獻(xiàn)報(bào)道，介入治療可短期內(nèi)明顯緩解組織器官的缺血癥狀，但遠(yuǎn)期效果較差。目前國(guó)內(nèi)、外尚缺少介入治療的大樣本、多中心研究報(bào)道。TA在年輕人中高發(fā)，支架植入雖在一定程度上緩解動(dòng)脈狹窄，但支架是否可以長(zhǎng)期有效、不疲勞一直存在爭(zhēng)議[43]。另外，支架植入后需病人長(zhǎng)期服用抗凝藥物，對(duì)于年輕病人，必然帶來(lái)生活不便和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Che等[44]收集2010年至2016年間，確診合并中間主動(dòng)脈綜合征（middle aortic syndrome，MAS）的48例并行支架植入的TA病人。經(jīng)3年隨訪發(fā)現(xiàn)，5例（10.9%）出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄癥狀。雖然再次手術(shù)干預(yù)（3例支架再植入，2例血管成形）后血管狹窄癥狀解除，但這也表明TA病人支架植入后仍有很高的再狹窄率。另外，MAS狹窄部位主要局限在腹主動(dòng)脈，而腹主動(dòng)脈的內(nèi)徑相對(duì)全身其他動(dòng)脈要大很多，支架置入后再狹窄的發(fā)生率必然低于其他動(dòng)脈。TA病人支架置入后的弊端也非常明顯。目前對(duì)再發(fā)狹窄的處置主要包括再次介入和開(kāi)放手術(shù)。前者遠(yuǎn)期效果不佳，而后者需要阻斷腹主動(dòng)脈血流，手術(shù)復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)高，且手術(shù)時(shí)間受限于病人自身的炎癥狀態(tài)和健康狀況。TA病人長(zhǎng)期處于血管的炎性狀態(tài)，術(shù)后是否再狹窄無(wú)法預(yù)知。因此，TA病人是否能進(jìn)行支架置入需臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎抉擇。

TA的炎癥反應(yīng)主要發(fā)生在血管內(nèi)皮，內(nèi)皮細(xì)胞增生是導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄最主要的原因[45]。切割球囊可破壞增生的內(nèi)皮組織，而后在局部撐開(kāi)藥物球囊，將負(fù)載的藥物貼涂并滲透到刀口部位。由于負(fù)載藥物為細(xì)胞毒類(lèi)等化療藥物，可明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖。最近有研究報(bào)道，藥物切割球囊對(duì)非動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的單純球囊擴(kuò)張[46]。Gumus等[47]報(bào)道，利用藥物球囊治療累及腎動(dòng)脈的TA，手術(shù)成功，且動(dòng)脈再狹窄發(fā)生率明顯降低。肖煜等[2]報(bào)道，雖然切割球囊的遠(yuǎn)期通暢率不如血管旁路手術(shù)，但使用切割球囊治療主要累及主動(dòng)脈的TA病變，其效果優(yōu)于常規(guī)的血管成形手術(shù)。Tyagi等[48]對(duì)3例累及主動(dòng)脈的年輕TA病人（20～30歲）行支架植入術(shù)。其中1例術(shù)后6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)支架再狹窄，行支架內(nèi)球囊切割及擴(kuò)張后成功去除病人的血管狹窄癥狀。值得注意的是，切割球囊的使用必須非常小心，需有豐富經(jīng)驗(yàn)的血管外科醫(yī)師進(jìn)行操作，避免因球囊過(guò)度膨脹而切破動(dòng)脈壁。

總 結(jié)

TA發(fā)病機(jī)制至今仍未明確，現(xiàn)有幾種類(lèi)型的治療藥物也僅能降低炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定病情，從而延緩疾病進(jìn)展，并不能徹底根治。手術(shù)治療往往也只是對(duì)癥靶向治療，手術(shù)對(duì)象主要是那些造成明顯缺血癥狀的狹窄動(dòng)脈。因此，手術(shù)雖較有效，但只是局部治療，并不能延緩其他部位的動(dòng)脈炎進(jìn)展，無(wú)法根除TA的病因。雖然血管旁路手術(shù)及置換術(shù)的效果比較確切，但開(kāi)放性大手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)病人的創(chuàng)傷也比較大。介入治療先前報(bào)道遠(yuǎn)期效果不佳，但自從旋切+藥物貼涂技術(shù)的出現(xiàn)，動(dòng)脈遠(yuǎn)期再狹窄發(fā)生率已明顯降低，可作為一種有效的微創(chuàng)治療新方法。目前，臨床對(duì)TA病人的治療應(yīng)綜合評(píng)估病情、身體素質(zhì)、受累動(dòng)脈位置等因素，選擇合適的治療方法，獲得更高的治療滿意度。