李文長 綜述 宗雅萍，陸愛國 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

自新輔助治療成為局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，腫瘤局部復(fù)發(fā)的控制獲得顯著進(jìn)步[1-4]。新輔助放療是新輔助治療的重要組成部分。一方面，新輔助放療可使局部腫瘤產(chǎn)生退縮甚至完全緩解，從而對手術(shù)決策產(chǎn)生重要影響。另一方面，放療無論是對于正常組織還是非正常組織均存在破壞性，主要體現(xiàn)在：①放療使直腸黏膜細(xì)胞的分裂活性降低，易被纖維細(xì)胞替代；②放療使直腸血管特別是小動脈內(nèi)膜纖維化、泡沫細(xì)胞堆積、平滑肌細(xì)胞減少、管腔狹窄甚至閉鎖，最終導(dǎo)致“乏血管化”改變[5]；③放療可直接破壞肛門括約肌以及盆叢神經(jīng)[6-8]。這一系列作用甚至可延續(xù)至放療結(jié)束后，導(dǎo)致慢性放射性直腸炎[9]。隨著新輔助放療在進(jìn)展期直腸病人中應(yīng)用的推廣，不得不正視其負(fù)面影響，尤其是對術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥（包括吻合口相關(guān)并發(fā)癥、切口愈合相關(guān)并發(fā)癥、全身其他不良反應(yīng)）的影響。據(jù)此，筆者對近幾年國內(nèi)外的相關(guān)研究作綜述，旨在總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)一步的研究提供方向。

新輔助放療對手術(shù)決策的影響

新輔助放療的療效決定了臨床決策者是否會對手術(shù)方式進(jìn)行再選擇。其中，局部療效達(dá)到部分緩解 （partial response，PR）以及完全緩解（complete response,CR）的病例引起較多關(guān)注。從近年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計來看，越來越多的證據(jù)表明CR是較好預(yù)后及更低局部復(fù)發(fā)率的一項(xiàng)重要預(yù)測指標(biāo)[1,3]。

腫瘤退縮可簡單分為環(huán)周切緣轉(zhuǎn)陰和腫瘤下緣上移，兩者均保證了腫瘤的根治性，可有效降低局部復(fù)發(fā)。但退縮是否即無瘤，尚未明確。

直腸系膜是組織胚胎學(xué)上對腫瘤的一道天然屏障。腫瘤一旦對盆腔臟器和組織直接侵犯（即T4b期），那么在新輔助放療后、手術(shù)前的再次評估中，無論是磁共振成像還是經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲，或兩者聯(lián)合應(yīng)用，雖可有較高的準(zhǔn)確度[10-12]，但遠(yuǎn)未達(dá)到細(xì)胞學(xué)的精度。因此，除病理檢查，目前尚無其他方法能在手術(shù)前準(zhǔn)確評估受侵組織接受新輔助放療后是否殘存腫瘤細(xì)胞。因此目前而言，對于這部分病人，會保守地依靠腫瘤基線情況去制定手術(shù)治療方案。改變接受新輔助放療病人的手術(shù)方式，還必須有更多的理論與實(shí)踐證據(jù)支持。

新輔助放療對保肛的影響

保肛一直是直腸癌手術(shù)值得探討的問題。隨著新輔助放療后，腫瘤下緣的退縮上移，是否有更多的病人得以保留肛門？保肛之后的排便控制功能是否因放療的影響而下降？保肛之后局部復(fù)發(fā)率是否仍能控制在理想水平？

從組織學(xué)的角度來看，腫瘤退縮后的組織大多發(fā)生纖維化。在這些纖維化的組織內(nèi)，很可能有散在殘留的腫瘤細(xì)胞，尤其是受腫瘤侵犯側(cè)的直腸壁內(nèi)[13-14]。這是目前阻礙手術(shù)從不保肛到保肛轉(zhuǎn)變的主要矛盾之一。

早年的前瞻性數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前放療較術(shù)后放療保肛率明顯提高[15]。同樣有系統(tǒng)性回顧研究表明術(shù)前放療并未增加保肛率[16]?？傮w看來，近年國內(nèi)、外研究的證據(jù)更多地支持術(shù)前放療病人的保肛率得以增加[17-20]。另外，一項(xiàng)非隨機(jī)觀察性研究選取45例原計劃行腹會陰聯(lián)合切除的病人。對其中19例新輔助治療后獲得療效的病人改行低位直腸前切術(shù)。拒絕改變手術(shù)方式以及病情穩(wěn)定（stable disease,SD）的病人（26例）則按原計劃進(jìn)行非保肛手術(shù)，作為對照組，并進(jìn)行長期隨訪（中位隨訪時間57個月）。對照組的中位復(fù)發(fā)時間長于研究組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但兩者的總復(fù)發(fā)率與局部復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。

除解剖學(xué)上的保肛外，生理學(xué)上的保肛，即排便控制功能，也是評價直腸癌病人生活質(zhì)量的重要指標(biāo)。對于直腸功能的評價，測壓法是較客觀的指標(biāo)[22-23]。病人自己的主觀評價，如排便頻率、失禁感、急迫度、便后排空感等，以及相應(yīng)的評價量表（如Wexner評分），也是參考指標(biāo)。

接受低位直腸前切術(shù)的病人有 “直腸前切術(shù)后綜合征”癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。該綜合征是直腸本身儲袋作用的喪失、自主神經(jīng)和部分括約肌功能的破壞所致。早年的研究已證實(shí)放療的確對肛門括約肌以及盆叢神經(jīng)有破壞作用[6-8]。最近一項(xiàng)納入25項(xiàng)研究的薈萃分析表明，接受新輔助放療的病人，無論是病人主觀的排便體驗(yàn)，還是客觀測壓法數(shù)據(jù)，直腸功能保留明顯劣于未接受新輔助放療者[24]。由此，新輔助放療確實(shí)對直腸功能有著不可忽視的破壞作用。

新輔助放療后的"觀察等待"策略

對于接受新輔助放療后達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response,cCR）的病人，開始關(guān)注是否可不采取手術(shù)，即“觀察等待”的策略。接受新輔助放療的病人中，達(dá)到cCR的占20%左右[25-26]，甚至高達(dá)68%[27]。雖然達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response,pCR）的在所有接受新輔助放療的病人中仍占10%～22%[26,28-30]，但探究cCR與pCR的關(guān)系時，可發(fā)現(xiàn)兩者之間并不能劃上等號，甚至后者僅占前者的25%[26,31]。

盡管如此，“觀察等待”策略（Wait and See）仍未被完全擯棄。初步研究發(fā)現(xiàn)選擇該策略，病人可擁有良好的腫瘤預(yù)后，病人的無病生存期與總生存期可與進(jìn)行手術(shù)的病人之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[31-33]。Habr-Gama等[27,34-37]對“觀察等待”策略的研究遠(yuǎn)超其他人，其所有的研究都表明：①只要嚴(yán)格評估新輔助治療后的療效，對于達(dá)到cCR的病人，完全可采取該策略，保證較低的局部復(fù)發(fā)和良好的無病生存；②在密切隨訪下，對于局部復(fù)發(fā)病人，“挽救性手術(shù)”（salvage surgery）也是完全可行的。

武愛文等[38]的研究納入35例新輔助治療后達(dá)到和接近c(diǎn)CR的病人，選擇了“觀察等待”策略。在長達(dá)41.3個月的中位隨訪時間內(nèi)，僅有5例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)并全部接受挽救性手術(shù)治療，之后的隨訪中，這些病人再未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。Kong等[39]進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，納入2002年至2016年9篇相關(guān)文獻(xiàn)。370例接受“觀察等待”策略的病例中，105例局部復(fù)發(fā)，其中88例接受挽救性手術(shù)，又有3例在接受手術(shù)之后的隨訪期間再次局部復(fù)發(fā)。這與研究中按計劃接受手術(shù)并達(dá)到pCR的138例（無局部復(fù)發(fā)）相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，目前的評估手段，對cCR的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這在為進(jìn)一步研究留下空間的同時，也使結(jié)果的可信度下降。

新輔助放療對術(shù)后并發(fā)癥的影響

直腸癌術(shù)后并發(fā)癥可簡單分為手術(shù)相關(guān)性和非手術(shù)相關(guān)性，前者包括吻合口相關(guān)并發(fā)癥、術(shù)后腸梗阻、切口相關(guān)并發(fā)癥、造口相關(guān)并發(fā)癥，后者包括血栓相關(guān)并發(fā)癥、心肺相關(guān)并發(fā)癥等。

放療對組織的破壞作用主要表現(xiàn)為：①使直腸黏膜細(xì)胞分裂活性降低[40]，易被纖維細(xì)胞所替代；②使血管（尤其是小動脈）內(nèi)膜纖維化、泡沫細(xì)胞堆積、平滑肌細(xì)胞減少、管腔狹窄甚至閉鎖，最終導(dǎo)致“乏血管化”改變[5]。故而，放療在新輔助治療對于直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的影響中尤為突出。

一、新輔助放療對術(shù)后吻合口相關(guān)并發(fā)癥的影響

直腸術(shù)后吻合口并發(fā)癥一直是外科醫(yī)師在圍術(shù)期最關(guān)心的問題，從吻合口出血到吻合口漏，再到術(shù)后吻合口狹窄，無一不影響手術(shù)的成功與否。

（一）新輔助放療對術(shù)后吻合口出血的影響

直腸吻合口出血屬于術(shù)后早期并發(fā)癥。一般認(rèn)為，術(shù)后當(dāng)天和術(shù)后第1天的暗紅色血便，意味著術(shù)后吻合口的出血。國內(nèi)大宗數(shù)據(jù)統(tǒng)計其發(fā)生率在0.3%～2.6%[41-44]。如處理不當(dāng)，會進(jìn)一步加重并增加吻合口漏的發(fā)生。

如前所述，放療破壞直腸黏膜及相應(yīng)血管 （包括小血管），可造成“乏血管化”改變。故理論上，吻合口出血風(fēng)險應(yīng)降低。但目前相關(guān)回顧性研究并未證實(shí)[45-47]，原因可能是：①吻合口出血發(fā)生率低且多可自限，使放療的影響作用被稀釋；②吻合口出血風(fēng)險因素與術(shù)中吻合方式以及吻合口加固與否等更相關(guān)，放療的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于這些因素；③目前相關(guān)研究的樣本量以及方法學(xué)的不足導(dǎo)致這一差異未顯示。

（二）新輔助放療對術(shù)后吻合口漏的影響

目前針對直腸癌術(shù)后吻合口漏風(fēng)險因素的研究不少，包括病人的一般特征 （如年齡、合并疾病情況、術(shù)前腫瘤分期）、手術(shù)相關(guān)因素（如術(shù)中出血量、吻合方式）以及其他（如白蛋白水平）等[41-42,48-50]。

吻合口漏發(fā)生的兩大因素是吻合口張力與血供，放療是否直接影響這兩大因素？相比之下，吻合口的張力可通過脾曲的游離來改善[51-52]。吻合口血供受放療的影響更大，因放療造成直腸“乏血管化”而血供減少，加上放療后的正常細(xì)胞分裂活性降低[53-55]，因此，理論上放療會增加吻合口漏的風(fēng)險。有研究支持這樣的假設(shè)與推論[56-57]。但也有研究顯示術(shù)后吻合口漏并不會因?yàn)樾螺o助治療而增加[45-46,58]?？梢娚袩o定論。

總之，在將來的研究中需關(guān)注以下問題：①新輔助放療后的直腸癌病人保護(hù)性造口比例更高[56-57]，減輕了吻合口漏發(fā)生的后果，一些無癥狀的吻合口漏被忽略，導(dǎo)致研究者所觀察到的吻合口漏明顯少于實(shí)際發(fā)生者；②各中心的研究存在異質(zhì)性，薈萃分析未考慮放療方案的統(tǒng)一[58]。顯然，長程放療由于均次放射劑量減少，對組織的破壞程度必然相應(yīng)減少。

（三）新輔助放療對術(shù)后吻合口狹窄的影響

放療是吻合口狹窄的危險因素[59-61]。主要是因?yàn)榻?jīng)過新輔助放療，同期回腸造口的比例可提高到62.5%～90.1%，且亞組分析證實(shí)這種選擇具有主觀性[56-57]。目前認(rèn)為，雖然保護(hù)性造口并不降低術(shù)后吻合口漏的風(fēng)險，但能減輕吻合口漏發(fā)生后的不良后果并降低再手術(shù)率[62-63]。同時，由于造口的存在，術(shù)后直腸吻合口失去糞便這一天然的擴(kuò)張物，導(dǎo)致直腸廢用性縮窄，這使造口成為吻合口狹窄的間接危險因素。

此外，放射性直腸炎也可能是原因之一[57]。吻合口漏增加吻合口狹窄的風(fēng)險[59,64]，新輔助放療是否會因?yàn)閷?dǎo)致更多的吻合口漏從而增加吻合口狹窄的風(fēng)險，有待進(jìn)一步研究。

二、新輔助放療對術(shù)后切口愈合的影響

現(xiàn)代無菌技術(shù)的發(fā)展已使術(shù)后腹部切口的愈合達(dá)到理想水平。無論是傳統(tǒng)開放手術(shù)還是腔鏡手術(shù)，術(shù)后近期切口并發(fā)癥的比例均能控制在10%以內(nèi)[65]。讓臨床醫(yī)師感到棘手的是，腹會陰聯(lián)合切除術(shù)后的病人會陰切口不良事件發(fā)生率達(dá)20%[66-67]。術(shù)前放療對會陰切口的影響，無論是大樣本回顧性分析還是薈萃分析[66-67]，都證明其明顯延長術(shù)后切口愈合的時間，這與基礎(chǔ)理論一致。

三、新輔助放療對全身系統(tǒng)并發(fā)癥的影響

放療本身對全身系統(tǒng)有不可忽視的不良影響。消化系統(tǒng)有腹痛、腹瀉，甚至消化道出血、梗阻。血液系統(tǒng)有骨髓抑制引起的粒細(xì)胞、血小板減少。對于進(jìn)展期直腸癌，新輔助放療并未顯著增加術(shù)后全身性并發(fā)癥（包括心血管、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)、手術(shù)外其他部位感染等）的發(fā)生率[68]，故而新輔助放療帶來的生存獲益遠(yuǎn)大于所造成系統(tǒng)并發(fā)癥的影響。

結(jié) 語

國內(nèi)、外對直腸癌新輔助放療的研究熱度持續(xù)增加，尤其是術(shù)前放療對直腸癌以及直腸癌手術(shù)的短期、長期影響。從控制腫瘤局部復(fù)發(fā)的角度來看，新輔助治療的地位無可撼動，與此同時，其也為臨床帶來新的挑戰(zhàn)。

對于新輔助放療后CR的直腸癌病人，手術(shù)策略是否需重新選擇？良好的治療反應(yīng)意味著可保肛，甚至“觀察等待”，而目前業(yè)內(nèi)對于CR的定義無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使更多臨床醫(yī)師從經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，以新輔助治療前的腫瘤狀態(tài)制定治療方案。

新輔助放療是否減少吻合口出血，還需進(jìn)一步研究。吻合口漏的發(fā)生與病人因素、腫瘤因素、手術(shù)因素都有著密切關(guān)系。部分前瞻性研究、薈萃分析結(jié)論支持，術(shù)前放療并不會增加吻合口漏的風(fēng)險，但理論上放療會增加吻合口漏的發(fā)生。術(shù)前放療使得更多的醫(yī)師選擇施行一期末端回腸造口，而造口無疑會增加吻合口狹窄的風(fēng)險。

無菌技術(shù)的應(yīng)用減少了術(shù)后腹部切口相關(guān)不良事件的發(fā)生。但大量回顧性分析顯示術(shù)前放療確實(shí)增加腹會陰聯(lián)合切除的直腸癌病人切口不良事件的發(fā)生[66-67]。。

雖然放療對全身臟器系統(tǒng)有不良影響，但術(shù)后，全身系統(tǒng)性并發(fā)癥并未因此增加。