黃 琦，萬 強，劉言薇，劉中勇＊＊

（1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 南昌 330006；2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管病科 南昌 330006）

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種以脂質(zhì)沉積和炎癥細胞浸潤為主要特征的慢性低度炎癥反應(yīng)，通常伴有眾多免疫細胞的參與，是心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)[1]。中醫(yī)認為，慢性低度炎癥以氣虛為基礎(chǔ)，火熱為重要致病因素[2]，氣火失調(diào)正是李東垣“陰火”理論的核心觀點。如何結(jié)合現(xiàn)代研究成果到自身理論體系中，進而指導(dǎo)臨床應(yīng)用，是目前中醫(yī)學(xué)需要轉(zhuǎn)化與解決的科學(xué)問題。本研究探討了中醫(yī)“陰火”理論與AS 慢性低度炎癥之間的關(guān)系，并基于“氣－火”與“自噬－免疫炎癥體系”的相關(guān)性，展望了中醫(yī)“陰火”理論與AS 炎癥機制相銜接的可能物質(zhì)靶標，希望給中醫(yī)藥臨床應(yīng)用與現(xiàn)代化研究提供參考。

1 “陰火”理論

1.1 “陰火”的形成機理

“陰火”是李東垣脾胃學(xué)說的核心內(nèi)容，其形成深受《內(nèi)經(jīng)》的影響?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通，胃氣熱，熱氣熏胸中，故內(nèi)熱”。此處雖未明確“陰火”一詞，但闡述了正氣虛弱導(dǎo)致發(fā)熱的機理，脾胃之氣不足是內(nèi)傷發(fā)熱的基礎(chǔ)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》進一步指出氣與火之間對立統(tǒng)一的關(guān)系，“壯火食氣，氣食少火，少火生氣，壯火散氣”。李東垣根據(jù)上述內(nèi)容，首次提出“陰火”之名，《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》曰：“心火者，陰火也，起于下焦，其系系于心”，隨后在同篇中總結(jié)“陰火”的形成機理，即“火與元氣不兩立，一勝則一負；脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位”。李東垣認為，脾胃氣虛，一則清陽不升，濕濁下流肝腎，閉塞其下而無出路，郁遏下焦陽氣致陰火上沖；二則脾土不能濡養(yǎng)下焦，土不滋水，水不涵火，則陰火竄動。所以，陰火為水中之火，循經(jīng)上沖于心，心包代君主受邪，心胸乃熱，此為“熱中”，總歸“土薄則火動”，正如黃元御所言：“水之所以不能勝火者，全賴乎土；水雖有勝火之權(quán)，而中州之土堤其陰邪，則寒水不至泛濫”。因此，陰火的形成關(guān)乎脾、肝、腎三臟，尤以脾胃不足，氣火失調(diào)，升降不利為要。

1.2 “陰火”的病理表征

陰火既與元氣不兩立，說明它是一種病理之火；又在李東垣著述中冠名心火、相火、虛火等，可見它有多種病理表征。本研究認為，“虛”和“火”是陰火的兩個方面?！疤摗笔侵钙⑻摎庀?，伴精神委頓、氣短乏力、納谷不馨、脘腹墜脹、久瀉脫肛等癥。“火”是指火熱內(nèi)擾，根據(jù)不同病因又有不同的征象：（1）郁火：《內(nèi)外傷辨惑論·雜病門》中記載胃虛過食冷物，郁遏陽氣于脾土，表現(xiàn)四肢、肌肉、筋脈、骨髓多部位發(fā)熱，然其辨證要點是“發(fā)困”，應(yīng)以升陽散火法發(fā)之。（2）痰火濕熱：《內(nèi)外傷辨惑論·辨寒熱》中提到脾胃勞倦內(nèi)傷，清陽不升反化為痰濕，閉塞下焦致使陰火上沖，雖有氣高而喘、脈洪大標實之候，“不任風(fēng)寒”足見其土不生金的本虛之證，李東垣以黃芪、炙甘草、人參為主藥，因其“除濕熱煩熱之圣藥也”。（3）瘀火：《脾胃論·安養(yǎng)心神調(diào)治脾胃論》云：“心生凝滯……脈中惟有火矣”，論述胃中元氣不轉(zhuǎn)，津血不行的瘀血化火，也是陰火的病理表征之一，治宜調(diào)暢心神，恢復(fù)胃中元氣的轉(zhuǎn)樞。又《蘭室秘藏》云：“營氣伏于地中，陰火熾盛，日漸煎熬，血氣虧少”，氣血虛損，加之陰火煎熬營血，是瘀火的另一個來源。綜上所述，陰火累及三焦，遍布全身，有不同的外候，但總體來說，“陰火”是內(nèi)傷引起的虛性或本虛標實的火熱邪氣。

2 “陰火”理論與AS炎癥機制

2.1 AS炎癥之火是“陰火”

“AS 是一種慢性低度炎癥反應(yīng)”的觀點得到廣泛支持，這種炎癥具有低水平、持續(xù)性、非特異性等特點，主要表現(xiàn)在循環(huán)中的炎癥標志物出現(xiàn)2-4倍升高，且持續(xù)時間較長[3]。鑒于這些特點，多數(shù)學(xué)者認為慢性低度炎癥以氣虛為基礎(chǔ)[2,4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，AS 斑塊內(nèi)含有大量免疫細胞和炎癥介質(zhì)，其局部溫度高于正常區(qū)域，證實中醫(yī)從火熱認識AS炎癥的合理性。

然而，火熱有“陽火”與“陰火”之別。“陽火”多屬實熱證，表現(xiàn)為壯熱大汗、煩渴飲冷、譫語、舌紅絳、脈洪大滑數(shù)或沉遲有力等。反觀AS，好發(fā)于中老年人群，多伴發(fā)慢性消耗性疾病，正氣衰退明顯。再者AS的臨床表現(xiàn)，如胸痛、心悸等多于活動后加重、休息時減輕，這與中醫(yī)“動則氣耗”的觀點相一致；其火象多為煩熱懊憹或者間有躁熱，雖為有余之火熱卻常見“冬不耐寒，夏不耐熱”、倦怠乏力等氣虛之象。在氣虛普遍存在而火象并不顯著的病例中，仍從“陽火”認識其炎癥之火，并立苦寒瀉火法進行治療是存疑的。從一般特征及臨床表現(xiàn)上來講，“陰火”似乎更合AS炎癥之火的特點。

2.2 “陰火”基本證候要素與AS炎癥機制

慢性低度炎癥是AS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵原因，其致病因素多屬于中醫(yī)學(xué)“虛、痰、瘀、毒”范疇[6]。如前所述，陰火的基本證候要素是氣虛和火熱，本文試從這兩方面探討陰火與AS炎癥機制的相關(guān)性。

2.2.1 氣虛是AS慢性低度炎癥發(fā)生的基礎(chǔ)

AS慢性低度炎癥與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，免疫系統(tǒng)擔(dān)當免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)的功能，免疫系統(tǒng)貫穿炎癥過程[2]。中醫(yī)學(xué)認為氣具有防御作用，“至虛之處，便是容邪之所”，氣的防御作用減退，即氣虛削弱了免疫防御功能，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。又由于氣虛不能驅(qū)邪外出，正虛邪戀引起免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)功能減弱，導(dǎo)致了低度炎癥長期存在。氣虛是AS 慢性低度炎癥的基礎(chǔ)性因素，也是陰火形成的根本原因。AS 多發(fā)生于中老年人群，陰氣自半，腎中元陰元陽失調(diào)，水虛不能制火，水中之火離位上越，熏蒸心胸而見心煩、心悸、少寐等癥，即張景岳所說：“蓋火性本熱，使火中無水，其熱必極”。腎為元氣之根，乃先天之精氣，“非胃氣不能滋之”。脾胃之氣不足導(dǎo)致元氣匱乏，是加重腎中水火陰陽失衡的直接原因，正如《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》曰：“脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位”，陰火與元氣不兩立易引發(fā)“脾腎氣愈虛，陰火愈邸張”的惡性循環(huán)。李東垣·《內(nèi)外傷辨惑論》記載當歸補血湯是補陽氣、瀉陰火的重要方劑，描述其發(fā)熱“象白虎，惟脈不長實有辨耳”，具有抑制AS 慢性低度炎癥的作用[7-8]，說明氣虛是AS 炎癥反應(yīng)的必要因素，反證陰火與AS 炎癥機制的似同性。

2.2.2 火熱是AS發(fā)展與斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素

炎癥在AS 斑塊擴大以及不穩(wěn)定斑塊形成、演變、破裂過程中起著十分重要的作用，各種炎癥介質(zhì)對機體而言實為“火熱之邪”。飲食不節(jié)、情志過極、勞逸失調(diào)、久病體虛等造成臟腑功能紊亂，氣血運行失常導(dǎo)致各種病理產(chǎn)物如痰濁、瘀血不能及時排出，并入血脈，郁久化熱，以致血中伏火，敗壞形體，表現(xiàn)炎癥過程中斑塊的迅速發(fā)展和不穩(wěn)定性增加，臨床上不少患者進展為心肌梗死、腦梗死，這實際上是火熱生風(fēng)的結(jié)果，《中風(fēng)昇詮》曰：“肥甘太過，釀痰蘊濕，積熱生風(fēng)，致為暴仆偏枯”?；馃嶂霸贏S 的變證中起關(guān)鍵性作用，“陰血受火邪”正是“陰火”的產(chǎn)生途徑[9]。火熱伏于血脈，煎熬陰血，灼津為痰，凝血成瘀，進而相互搏結(jié)，損筋傷脈，變生諸證，所謂“諸陽氣根于陰血中，陰血受火邪則陰盛，陰盛則上乘陽分，而陽道不行，無生發(fā)升騰之氣也”。對于血中伏火，李東垣認為“當先于陰分補其陽氣升騰，行其陽竅而走空竅，次加寒水之藥降其陰火”。黃芪、炙甘草、人參之類既益于扶正也益于降火攻毒，具有增強機體免疫力和不同程度地擴管、抗炎、抗氧化、抗心肌缺血等多種功效，有學(xué)者[10]基于此提出健脾是急性冠脈綜合征的中醫(yī)辨治核心。

2.2.3 氣虛是AS 火熱之邪形成和纏綿難愈的重要基礎(chǔ)

《素問·舉痛論》曰：“百病莫生于氣”，氣虛是AS炎癥之火的始動因素。在AS 慢性低度炎癥過程中，炎性滲出、組織破壞和增生修復(fù)往往同時出現(xiàn)，并以血管反應(yīng)為中心環(huán)節(jié)。氣虛引起免疫系統(tǒng)功能紊亂，促進各種炎癥細胞因子和趨化因子釋放，導(dǎo)致AS 斑塊附近的溫度和炎癥水平超出未病變區(qū)域，火熱之邪由此產(chǎn)生。各種炎癥標志物在血管壁沉積，凝血纖溶系統(tǒng)不斷進行組織破壞和修復(fù)，勢必造成氣血津液運行不暢。費晉卿說過：“火之為物，本無形質(zhì)，不能孤立，必與一物相附麗，而始得存”，強調(diào)火熱之邪無根，依附有形之物才能長期存在。本文認為，氣虛以致氣的推動和激發(fā)作用減弱，氣血津液失去運行動力而停聚在血脈，最終形成氣郁血瘀痰凝狀態(tài)。氣虛之火附于郁、瘀、痰復(fù)合物，致病具有重濁凝滯的特征，容易造成病情反復(fù)、病程較長，這些符合AS 低度炎癥持續(xù)存在、纏綿難愈的病理特點。氣虛之火即陰火，與不同的病理產(chǎn)物相膠結(jié)，化為郁火、瘀火、痰火助長陰火之勢，敗壞臟腑，變證叢生，正如李東垣在《脾胃論》中提到：“陰火乘土位，清氣不生，陽道不行，乃陰血伏火……脈者，血之府也，血亡則七神何依，百脈皆從此中變來也”。

綜上，氣虛是AS 炎癥之火的基礎(chǔ)，郁火、瘀火、痰火的形成莫不由于氣化功能的異常。氣虛和火熱是陰火的基本證候要素，也是AS 慢性炎癥遷延不愈的致病因素。AS 以血管微炎癥為主，患者通常自覺發(fā)熱或無明顯發(fā)熱，也有活動性炎癥導(dǎo)致高熱不退的情況，國醫(yī)大師鄧鐵濤[11]的研究啟示，“(陰火)發(fā)熱程度可隨陽氣虛衰、虛陽亢奮的程度不同而不同……體溫表上是否顯示發(fā)熱或高熱，不能作為是否采用甘溫除大熱法的依據(jù)，關(guān)鍵則在于抓住氣虛或虛這一本質(zhì)”。對于火熱深重的病例，詳審病機，考慮是否屬于“陰火”，或者清熱瀉火解毒法更為恰當，這也是“知犯何逆，隨證治之”的內(nèi)在要求。

3 中醫(yī)“陰火”理論與“自噬－免疫炎癥體系”的關(guān)聯(lián)性

據(jù)上所述，慢性低度炎癥和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，AS炎癥之火與“陰火”存在似同性。那么，炎癥涉及多方面的調(diào)控因子，有無銜接中醫(yī)“陰火”理論與AS 炎癥機制的可能物質(zhì)靶標呢？本文從自噬相關(guān)研究作了如下探討。

3.1 自噬是免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)的重要調(diào)控因子

自噬即真核細胞的“自我吞噬”，它是通過溶酶體依賴途徑對胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)和細胞器進行降解或回收，以此實現(xiàn)大分子再循環(huán)和細胞器更新的生物學(xué)過程。除被認為是代謝和細胞內(nèi)生物量及細胞器數(shù)量的控制途徑，現(xiàn)在已認識到自噬在免疫炎癥體系中扮演著廣泛的角色：一方面自噬是先天免疫受體刺激下游的一種特殊效應(yīng)機制，適度自噬有助于限制免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[12]；另一方面自噬體可將入侵病原微生物或胞內(nèi)的自身抗原遞呈給主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（MHC Ⅱ），然后在活化CD4+T 細胞、釋放炎癥因子方面發(fā)揮作用[13]。此外，調(diào)節(jié)性T 細胞（Tregs）是一類維持免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)和外周耐受的T 細胞亞群，研究人員[14]在Tregs 內(nèi)找到了自噬體；進一步研究[15]發(fā)現(xiàn)，自噬在Tregs 的存活中充當關(guān)鍵的信號依賴控制器，對炎癥因子具有重要的調(diào)控作用。

3.2 自噬與AS炎癥反應(yīng)的聯(lián)系

AS是一種慢性炎性疾病，其特征是免疫細胞在斑塊內(nèi)積聚。先天免疫系統(tǒng)的巨噬細胞和樹突狀細胞可作為危險信號的傳感器，通過Toll 樣受體、Nod 樣受體等信號通路觸發(fā)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。巨噬細胞是斑塊內(nèi)含量最多的免疫細胞，分為促炎M1 型和抗炎M2型。研究[16]表明，適度自噬促進巨噬細胞表型由M1型向M2 型轉(zhuǎn)換，從而抑制炎癥和穩(wěn)定斑塊。隨后的研究[17]發(fā)現(xiàn)，NLRP3 炎性小體是Nod 樣受體家族的重要成員，屬于先天免疫和炎癥反應(yīng)的范疇。適度自噬可下調(diào)NLRP3 炎性小體分泌的白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-18，同時促使巨噬細胞定向為M2 抗炎型，進一步減少斑塊負荷。近年研究[18]表明，AS 的進展和穩(wěn)定性在很大程度上取決于T細胞亞型。自噬相關(guān)蛋白7（Atg7）的T 細胞特異性缺乏使實驗小鼠的斑塊面積減少50%以上，這與外周淋巴組織中T 細胞室的脂肪變性和炎性效力的降低有關(guān)。而在Tregs 中，自噬活性抑制使CD4+CD25+Foxp3+Tregs 的凋亡數(shù)量增多，導(dǎo)致促炎/抗炎因子失衡，加速斑塊的形成和發(fā)展[15]。

調(diào)節(jié)自噬在一定程度上對延緩AS 起積極作用，然而，自噬不足導(dǎo)致異常蛋白和細胞器未得到清除而在胞內(nèi)釋放促炎物質(zhì)，自噬過度導(dǎo)致非選擇性降解正常蛋白和細胞器而增加斑塊的不穩(wěn)定性[19]。探索自噬與AS 之間的關(guān)系，解析適度自噬的調(diào)控機制，對于防治AS具有重要的意義。

3.3 “氣－火”與“自噬－免疫炎癥體系”的相關(guān)性

中醫(yī)認為，氣是構(gòu)成和維持人體生命活動的最基本物質(zhì)，既是臟腑功能活動的產(chǎn)物，也是維持臟腑功能的動力，正如《難經(jīng)》曰：“氣者，人之根本也，根絕則莖葉枯矣”。氣的物質(zhì)屬性一直是學(xué)界探索的問題，有研究[20]認為，自噬是正氣虧虛下作出的自救方式。自噬可將細胞內(nèi)異常蛋白和細胞器降解成小分子物質(zhì)，為多種生化進程提供物質(zhì)合成的原料，并可作為代謝底物進行氧化分解補充能量，故有“備用倉庫”之稱。自噬作為先天性和適應(yīng)性免疫的效應(yīng)器和調(diào)配器，在病原體識別、抗原呈遞、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等方面扮演著廣泛的角色[12]。自噬作用與氣化功能頗相一致[21]。氣虛之火與自噬功能異常引起的免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)也可能存在相關(guān)性。

如上，自噬是免疫炎癥體系的重要效應(yīng)器和調(diào)配器。自噬不足引起異常蛋白質(zhì)、受損細胞器、病原微生物、自身抗原等有害物質(zhì)在細胞內(nèi)積累，造成免疫防御功能下降，表現(xiàn)為M2 型巨噬細胞[16]和Tregs 細胞[15]數(shù)量減少等，導(dǎo)致促炎因子未得到抑制、細胞處于持續(xù)炎癥狀態(tài)；自噬過度使得自噬體的生成量超出溶酶體的可降解量，引起溶酶體膜破裂，釋放出來的溶酶體過度活化免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)為CD4+T 細 胞[18]和NLRP3 炎性小體數(shù)量增多[17]等，導(dǎo)致促炎因子分泌過多、細胞遭受炎癥損傷。從中醫(yī)理論來看，自噬重新利用“廢物”轉(zhuǎn)化為細胞需要的物質(zhì)和能量，這是“形化氣”的微觀體現(xiàn)，但其不及或太過同樣是致病因素[20]。自噬不足，形氣轉(zhuǎn)化不及，氣虛無力驅(qū)邪外出，閉塞其內(nèi)，郁而化熱；自噬過度，形氣轉(zhuǎn)化太過，消耗過多精微，“精氣奪則虛”，陽氣失去收斂，陽入陰分乃生陰火[22]。由此可見，自噬不足或過度引起的炎癥反應(yīng)和中醫(yī)“陰火”存在一定的交叉，臨證細辨其虛性或本虛標實屬性。

對于“陰火”的治療，李東垣以補脾胃、升陽氣、瀉陰火為法，提出“惟當以辛甘溫之劑，補其中而升其陽，甘寒以瀉其火則愈矣”以及“先補其陽，后瀉其陰，脾胃俱旺而復(fù)于中焦之本位，則陰陽氣平矣”。他強調(diào)，脾胃陽氣升發(fā)則元氣自旺，濁熱自消而陰火自潛，因此創(chuàng)立了甘溫除熱法。臨床研究觀察到，陰火的代表方補中益氣湯可改善AS 患者的癥狀，降低頸動脈斑塊面積及內(nèi)膜中層厚度[23]，下調(diào)免疫相關(guān)細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[24]。TNF-α 又是評估AS 炎癥水平的經(jīng)典指標[7]，甘溫除熱方藥可能通過調(diào)節(jié)免疫炎癥體系發(fā)揮療效。黃芪和人參是治療陰火的常用藥物，藥理學(xué)研究[25-26]表明，黃芪和人參的活性成分均有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，可用于防治缺血性心臟病、心律失常等多種心血管疾病。巨噬細胞是斑塊內(nèi)最豐富的免疫細胞，實驗研究[27-28]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可誘導(dǎo)巨噬細胞自噬，減少斑塊內(nèi)泡沫細胞的積聚，同時下調(diào)炎癥小體NLRP3 水平，發(fā)揮其抗炎和抗AS作用。人參皂苷Rg1 可上調(diào)血清剝奪抑制的自噬活性，減少巨噬細胞凋亡，從而縮小脂質(zhì)壞死核心、穩(wěn)定斑塊[29]，還可在心肌缺氧/復(fù)氧模型中維持細胞三磷酸腺苷（ATP）水平，抑制自噬，促進心肌的存活[30]。張東偉等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷及人參皂苷Rg1均可抑制線粒體過度自噬，合用效果更明顯，同時降低促炎因子TNF-α、IL-6 水平，減少心肌梗死再灌注階段的心肌損傷。以上表明，陰火的常用藥物黃芪和人參均可雙向調(diào)節(jié)自噬，減少自噬不足或自噬過度相關(guān)的炎癥免疫水平。本文推測，甘溫除熱藥物可能通過調(diào)節(jié)“氣－火”的平衡，從而維持自噬穩(wěn)態(tài)，抑制AS 炎癥反應(yīng)，自噬－免疫炎癥體系可能是甘溫除熱法的作用靶標之一。

4 結(jié)語

本文以慢性低度炎癥為切入點，探討了“陰火”與AS炎癥機制的相關(guān)性，氣虛和火熱既是“陰火”的基本證候要素，也是AS 炎癥之火的發(fā)生條件，其中氣虛是AS 低度炎癥的基礎(chǔ)，火熱是AS 斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵原因，氣虛是AS 火熱之邪形成和持續(xù)存在的重要基礎(chǔ)。并基于氣與自噬的相似性、氣化功能與自噬作用相關(guān)性、氣虛之火與自噬－免疫炎癥體系的關(guān)聯(lián)性，對甘溫除熱法的可能物質(zhì)靶標進行了探討和展望，這是對傳統(tǒng)中醫(yī)“陰火”理論的微觀詮釋，也是推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化與AS精準性治療相結(jié)合的若干思考。