余佳軍 曾 欣 謝渭芬

肌肉減少癥，亦稱肌少癥，是指個體出現(xiàn)肌肉質(zhì)量減少、肌肉力量下降和肌肉功能障礙的一類疾病，其臨床表現(xiàn)與肌肉細胞數(shù)目減少、體積縮小，肌肉纖維伸縮性下降和肌肉組織間脂肪浸潤有關[1-2]。近年的研究[3]表明，肌肉減少癥與諸多疾病的預后相關，也是慢性肝病常見的并發(fā)癥。隨著生活習慣的改變和糖尿病、肥胖、代謝綜合征的全球流行，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已取代病毒性肝炎成為全球發(fā)病率最高的肝臟疾病[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥可能與NAFLD發(fā)生、發(fā)展和預后相關，以下就該領域的研究進展進行綜述。

1 肌肉減少癥與NAFLD的相關性

肌肉減少癥與NAFLD中的相關性研究始于2013年。Moon等[5]開展了一項包含11 116名體檢者的單中心回顧性研究，排除慢性病毒性肝炎(乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗體陽性)和乙醇攝入量超過20 g/d的人群后，共納入9 565例研究對象，利用基于BMI、腰圍、血清TG和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)的模型計算脂肪肝指數(shù)(fatty liver index, FLI)，采用生物電阻抗法檢測患者的骨骼肌質(zhì)量(skeletal muscle mass, SMM)和內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area, VFA)，并獲得體重標化的骨骼肌含量，即骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)；結果發(fā)現(xiàn)，SMI、骨骼肌內(nèi)臟脂肪比(skeletal muscle to visceral fat ratio，SVR)與FLI呈負相關；高FLI人群具有更高的VFA ，更低的SVR和SMI；校正年齡、性別、血清TG水平、糖尿病、高血壓和超敏CRP后，SVR最高的人群具有最低的FLI。鑒于既往研究已經(jīng)證實FLI能夠準確評估脂肪肝，上述研究結果表明骨骼肌含量高而內(nèi)臟脂肪少的患者罹患NAFLD的風險顯著下降，而低SMI者NAFLD風險顯著增加。2014年，Hong等[6]開展的一項前瞻性研究利用CT檢測的肝衰減指數(shù)(liver attenuation index, LAI)作為脂肪肝評估標準，發(fā)現(xiàn)校正年齡和性別后，LAI、SMI與胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型(the homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)、CRP水平、血清TG水平、ALT、體脂含量呈負相關，與HDL-C正相關；多元logistic回歸分析表明，即便校正年齡、性別、月經(jīng)情況、胰島素抵抗相關指標、CRP水平、活性維生素D水平等指標后，SMI處于下四分位數(shù)和上四分位數(shù)的患者罹患NAFLD的風險比仍可達5.16。上述結果均表明，肌肉質(zhì)量減少與NAFLD患病的風險升高相關。此后，Petta等[7]和Issa等[8]在高加索人群的研究中也得出了類似的結論。

早期肌肉減少癥的研究多著眼于肌肉質(zhì)量評估，而近期Gan等[9]的研究則關注了肌肉力量減弱與NALFD之間的關系。在這項包含5 132例患者的橫斷面研究中，研究者利用超聲診斷NAFLD，同時采用雙能X線檢測的SMI評估肌肉質(zhì)量，握力評估肌肉力量，發(fā)現(xiàn)低肌肉質(zhì)量和低肌肉力量均為NALFD的獨立危險因素(肌肉質(zhì)量OR為2.57, 95%CI為2.03～3.25； 肌肉力量OR為1.47，95%CI為1.21～1.80)；同時合并有肌肉質(zhì)量減少和肌肉力量減弱的受試者，NAFLD的發(fā)病風險更高；肌肉減少癥與肥胖并存者NAFLD發(fā)病風險較單純肌肉減少癥或肥胖者高。另一項研究[10]發(fā)現(xiàn)，老年男性和絕經(jīng)后女性肝脂肪變性指數(shù)(hepatic steatosis index， HSI)與其平均握力呈負相關，也表明肌肉力量減弱是NAFLD的風險因素。

盡管大部分研究都認為，無論是采用肌肉質(zhì)量或力量評價，肌肉減少癥都與NAFLD風險升高相關，但近期也有研究認為肌肉減少癥的評價方法可能影響了對結果的判斷。既往研究中，SMI多數(shù)采用體重標化，即SMI=SMM/體重，若SMI小于研究人群中年輕個體SMI平均值的兩個方差則定義為肌肉減少癥。一項研究[11]發(fā)現(xiàn)，如果采用體重標化的SMI診斷肌肉減少癥，嚴重肝脂肪變性的患者發(fā)生肌肉減少癥的風險顯著升高(OR=1.73，95%CI為1.31～2.28)；但如果采用身高標化的SMI，即SMI=SMM/身高2(kg/m2)評價肌肉減少癥，嚴重肝脂肪變性的患者發(fā)生肌肉減少癥的風險明顯降低(OR=0.63, 95%CI為0.46～0.87)。因此，如何準確定義肌肉減少癥或肌肉萎縮癥可能是未來NAFLD營養(yǎng)評估研究的重要問題。

2 肌肉減少癥和NAFLD相關肝纖維化和預后的關系

肌肉減少癥除與NAFLD發(fā)病相關外，也與NAFLD相關肝纖維化的發(fā)生，及其預后不良相關。Lee等[12]分析韓國國民健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫2008-2011年的數(shù)據(jù)，利用NAFLD肝纖維化評分(NAFLD fibrosis score, NFS)、Fib-4指數(shù)(Fibrosis 4 score)和Forns 指數(shù)(Forns index)評估肝纖維化程度，發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥是NAFLD患者發(fā)生顯著肝纖維化的獨立危險因素。隨后，Kim等[13]研究表明，肌肉減少癥是獨立于代謝因素外的NAFLD危險因素；在男性和女性人群中，合并有肌肉減少癥的NAFLD患者均較未合并肌肉減少癥者呈現(xiàn)出更顯著的肝纖維化；這種相關性在>45歲的男性和絕經(jīng)前女性中更為明顯。因此，有必要探討年齡、更年期狀態(tài)等因素對于肌肉減少癥和疾病相關性的影響。前述研究采用的肝纖維化診斷標準均為無創(chuàng)評估，證據(jù)尚不充分，Koo等[14]開展的一項包含309例經(jīng)肝活組織檢查證實為NAFLD患者的研究表明，四肢骨骼肌含量與肝纖維化嚴重程度呈顯著負相關(P<0.001)，合并肌肉減少癥的NAFLD患者中明顯肝纖維化(≥F2期)的比例為45.7%，顯著高于無肌肉減少癥者的24.7%(P<0.001)；排除BMI和胰島素抵抗影響后，肌肉減少癥仍與NAFLD患者的肝纖維化程度顯著相關(OR=2.05,95%CI為1.01～4.16)。2018年Yu等[15]發(fā)表的納入6項臨床試驗共計19 024例研究對象的meta分析也表明，不僅患有肌肉減少癥者NAFLD的患病風險顯著升高(OR=1.29, 95%CI為1.12～1.49)，合并肌肉減少癥的NALFD患者肝纖維化程度也更重(OR=1.57, 95%CI為1.29～1.90)。

3 肌肉質(zhì)量變化和NAFLD之間的關系

除基線骨骼肌質(zhì)量外，近期研究還發(fā)現(xiàn)，骨骼肌質(zhì)量的變化與NAFLD相關。一項10年的回顧性隊列研究[16]納入了4 398例基線期無NAFLD的患者，10年后進行隨訪，發(fā)現(xiàn)在非肥胖者中，四肢SMI的下降與NAFLD發(fā)生密切相關；SMI數(shù)值改變(降低)較大的1/3患者罹患NAFLD的風險比SMI數(shù)值改變(降低)較小的1/3患者升高1.81倍(95%CI為1.34～2.45,P=0.001)；但是在肥胖者中，上述SMI變化與NAFLD發(fā)生的相關性似乎并不顯著。另一項長達7年的隊列研究[17]發(fā)現(xiàn)校正基線期SMI后，在基線期無NAFLD的受試者中，SMI數(shù)值改變(降低)較小的1/3患者NAFLD患病風險低于改變(降低)較大的1/3患者，而在基線期已有NAFLD的受試者中，SMI數(shù)值改變(降低)較小的1/3患者NAFLD改善率高于SMI數(shù)值改變(降低)較大的1/3患者。

4 肌肉減少癥影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展的主要機制

肌肉減少癥與NAFLD的關聯(lián)機制尚未完全闡明，目前認為可能與胰島素抵抗、炎癥因子和相關信號通路、肌細胞因子等相關。

4.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗是肌肉減少癥與NAFLD共同的重要發(fā)生機制，這可能是肌肉減少癥與NAFLD發(fā)生相關的主要原因之一。眾所周知，胰島素抵抗不僅導致脂肪分解增加，而且促進游離脂肪酸在肝臟攝取，引起肝內(nèi)脂肪浸潤并抑制肝糖原的輸出，繼發(fā)胰高血糖素血癥，加重肝臟和肌肉組織中TG的累積[18]。此外，胰島素抵抗可導致肌肉組織中線粒體功能障礙，泛素-蛋白酶體途徑自噬增強，削弱生長激素和(或)胰島素樣生長因子-1的作用，導致肌肉功能退化、質(zhì)量下降[19]。

4.2 慢性炎性反應 肌肉減少癥和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)患者體內(nèi)CRP水平普遍較高，提示慢性炎性反應可能是NASH與肌肉減少癥的共同病理生理機制之一[20]。NASH進程中，肝臟囤積的脂肪酸氧化產(chǎn)生的大量氧自由基和炎性反應過程中釋放的TNF-α和轉(zhuǎn)換生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)可激活細胞表面的Toll樣受體-4，加重全身慢性炎性反應，促進蛋白質(zhì)分解代謝，導致肌肉力量和質(zhì)量的下降[18]。

4.3 其他機制 其他因素可能也共同參與肌肉減少癥和NAFLD的發(fā)生，包括肌肉分泌的肌細胞因子(myokines)、IL-6和鳶尾素、肌生成抑制蛋白、脂聯(lián)素等[21-25]。還有研究表明，NAFLD和肌肉減少癥患者中均存在維生素D缺乏，補充維生素D和增強鍛煉能夠同時改善NAFLD和肌肉減少癥[26-27]。一項基因多態(tài)性相關研究[28]發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 CC的CG基因型的研究對象中， 骨髂肌質(zhì)量與NAFLD的發(fā)病率呈負相關，而PNPLA3 GG基因型的研究對象中，骨髂肌質(zhì)量與NALFD的發(fā)病率并無顯著相關，表明遺傳因素也參與了肌肉減少癥和NAFLD的發(fā)生，基于基因多態(tài)性對肌肉減少癥患者進行危險分層，可能對NAFLD的個體化治療提供新思路。

5 小結和展望

現(xiàn)有的大量研究已經(jīng)初步闡明肌肉減少癥與NAFLD之間的相關性,并發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、慢性炎性反應、維生素D缺乏、肌細胞因子異常等機制共同參與了上述疾病的病理生理過程。但是，目前關于肌肉減少癥與NAFLD關系的研究仍存在以下問題：①骨骼肌減少癥的診斷目前并無一致性的標準，骨骼肌減少癥如何定義，是否使用身高或者體重作為量化標準并無統(tǒng)一意見。②可能共同作用于肌肉減少癥和NAFLD的病理生理機制尚待證實。③通過營養(yǎng)支持等手段干預NAFLD和肌肉減少癥能否改善NAFLD預后，尚缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，臨床仍需重視NAFLD中的肌肉代謝問題，開展基礎與臨床研究闡明肌肉減少癥和NAFLD共同的作用機制，提供新的治療手段。