云南省玉溪市人民醫(yī)院（653100）李文瓊 朱雁鴻 廖飛

疼痛，與呼吸、脈搏、血壓、體溫并稱世界五大生命體征?？茖W(xué)研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的疼痛會(huì)對(duì)患者的身體造成損害，甚至破壞患者尊嚴(yán)，并影響其決策能力。已有研究證實(shí)了疼痛存在個(gè)體差異性，可表現(xiàn)為種族、民族間的差異[2-5]。造成種族、民族間疼痛敏感性和鎮(zhèn)痛效果廣泛差異的因素主要包括藥物學(xué)基因遺傳多態(tài)性的差異[5][7]；其次是社會(huì)環(huán)境等因素的差異。2012年美國(guó)提出了鼓勵(lì)關(guān)注疼痛治療的差異性、促進(jìn)消除疼痛治療方面的差異國(guó)家議題。議題介紹了美國(guó)為消除由于種族、文化等因素造成的疼痛治療差異采取的一系列措施：實(shí)現(xiàn)種族和民族間數(shù)據(jù)收集的統(tǒng)一，強(qiáng)調(diào)以病人為中心的轉(zhuǎn)歸性研究；并鼓勵(lì)關(guān)注疼痛治療效果的差異性，為患者提供公平性的鎮(zhèn)痛機(jī)會(huì)[1]。

1 種族、民族間存在疼痛的差異性

種族是指有共同的祖先、相同的生理特征（如膚色、發(fā)質(zhì)），不同的主張、意識(shí)、宗教和儀式，起源于同一地理區(qū)域的人群，由于他們?cè)谶w徙過程中因自然環(huán)境的不同，其在自然形態(tài)和遺傳基因上發(fā)生了變化。民族是在歷史發(fā)展中形成的群體，他們有著共同語(yǔ)言、地域、經(jīng)濟(jì)生活方式以及共同的文化心理素質(zhì)。在健康背景下研究種族和民族疼痛差異可能有助于了解社會(huì)文化經(jīng)驗(yàn)與生物健康之間的關(guān)聯(lián)。

目前已有多篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)，疼痛敏感性和鎮(zhèn)痛藥的作用效果存在較明顯的種族、民族間的差異。柯雪茹[2]研究證明，維吾爾族患者的壓力耐痛閾低于哈薩克族和漢族患者。Kim[3]等人發(fā)表的一篇關(guān)于種族和民族實(shí)驗(yàn)性疼痛敏感性差異的系統(tǒng)性綜述指出：與非西班牙裔白人相比，非裔美國(guó)人具有較低的疼痛承受能力和較高的疼痛等級(jí)；丹麥人的壓力痛閾高于中國(guó)人；比利時(shí)人比日本人有更高的壓力疼痛閾值和耐受性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)黑人兒童術(shù)后恢復(fù)室出現(xiàn)疼痛的風(fēng)險(xiǎn)明顯多于白人兒童，且黑人兒童在圍手術(shù)期接受的嗎啡總劑量較高[4]。Perry Mallory等人[5]的薈萃分析認(rèn)為：種族、民族和遺傳變異是影響術(shù)后疼痛強(qiáng)度差異的主要因素。

2 遺傳多態(tài)性

基因被定義為遺傳的基本單位。單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)可以存在于一個(gè)基因的一個(gè)或兩個(gè)等位基因中。當(dāng)個(gè)體間基因組序列中的單個(gè)核苷酸(A、T、G或C)不同時(shí)，在DNA序列中就發(fā)生了變異，而相應(yīng)的氨基酸的序列和生物學(xué)功能也發(fā)生了改變。SNPs已被應(yīng)用于基因遺傳學(xué)研究，以確定特定的遺傳變異是否與痛覺或臨床特征有關(guān)。阿片類鎮(zhèn)痛藥需求量的個(gè)體差異部分被認(rèn)為是繼發(fā)于遺傳因素。動(dòng)物研究和對(duì)人類雙胞胎的研究表明，遺傳因素在阿片類藥物的個(gè)體間差異中占比30%～76%[6]?，F(xiàn)將近年來不同民族疼痛差異的遺傳學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。

2.1 藥物作用受體基因多態(tài)性 阿片受體μ-亞基1（opioid receptorμ-subunit1,OPRM1）基因位于人染色體6q24～q25。A118＞G（rs1799971）是第118位的核苷酸由腺苷酸（A）突變成鳥苷酸（G），使μ阿片受體第40位氨基酸由天冬酰胺(Asn)變成天冬氨酸(Asp)。攜帶G等位基因的基因型如AG及GG有更強(qiáng)的疼痛體驗(yàn)并且需要更多的阿片類藥物。

目前關(guān)于OPRM1(A118G)基因在種族、民族之間存在差異性已有報(bào)道。Hwang IC等[8]的Meta分析研究結(jié)果顯示：亞洲人群的基因型分布頻率為AA（28.7%～61.7%），AG（23.8%～61.7%）和GG（10.8%～22.5%）；高加索人群中的發(fā)生率則為AA（68.4%～82.3%），AG（16.2%～29.7%）和GG（0%～5.1%）。Mura E等[9]研究發(fā)現(xiàn)，A118＞G（rs1799971）在白種人群中的發(fā)生率是11%～17%，亞洲人的發(fā)生率是27%～48%，在非洲裔美國(guó)人中為2.2%，而撒哈拉沙漠以南的非洲人群中僅為0.8%。

在中國(guó)漢族人群中，OPRM1(A118G)等位基因突變頻率最高，突變率達(dá)30%以上[12]。在一項(xiàng)關(guān)于廣州婦女的研究中，張雙全等[10]發(fā)現(xiàn)OPRM1(A118G)多態(tài)性在廣州婦女群體中的發(fā)生率是39.8%，其中各種基因型的比例GG（16.3%），AA（36.7%）和AG（47.0%）。另外一項(xiàng)新疆醫(yī)科大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，OPRM1(A118G)多態(tài)性在維吾爾族的發(fā)生率是31.7%，而漢族OPRM1(A118G)多態(tài)性的發(fā)生率卻是27.35%[11]。

2.2 藥物代謝酶基因多態(tài)性

2.2.1 CYP450 細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)是一種位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和腸黏膜表面催化酶，是參與細(xì)胞生物化學(xué)反應(yīng)的重要酶系。CYP450酶系中與阿片類物質(zhì)代謝相關(guān)的基因多為細(xì)胞色素P450-家族3-亞族A成員4 (Cytochrome P450 Family3 SubfamilyA Member4,CPY3A4)、細(xì)胞色素P450-家族2-亞族D-成員6 (Cytochrome P450 Family2 SubfamilyD Member6,CYP2D6)。

2.2.1.1 CYP3A4 CYP3A4基因位于人類染色體7q22.1上，CYP3A4*1G（c.1026+12G＞A）是具有功能意義的突變，它降低了酶的活性使疼痛敏感性增高。CYP3A4*1G多態(tài)性在種族間存在差異性已有報(bào)道。CYP3A4*1G突變?cè)谥袊?guó)漢族人群中發(fā)生頻率為22.1%～37.0%[12]，有報(bào)道表明日本人群CYP3A4*1G等位基因攜帶約為24.9%[13]，但在非洲裔美國(guó)人群中，CYP3A4*1G基因座的突變率僅為0.35%～0.67%[14]。Pu J等[12]根據(jù)焦磷酸測(cè)序結(jié)果進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人中，CYP3A4*1G的突變等位基因頻率23.7%，CYP2D6*10為56.7%。

2.2.1.2 CYP2D6 CYP2D6也是CYP450家族中重要的酶系之一。CYP2D6位于人染色體22q13.2，一些弱代謝型個(gè)體的許多突變類型會(huì)降低或喪失酶活性，出現(xiàn)過度鎮(zhèn)痛導(dǎo)致與鎮(zhèn)痛相關(guān)的不良反應(yīng)，而超快速代謝型的個(gè)體往往引起鎮(zhèn)痛不全。CYP2D6*10突變是第188位堿基上的胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）取代，這導(dǎo)致脯氨酸(Pro)變成了絲氨酸(Ser)，產(chǎn)生了低表達(dá)和不穩(wěn)定的酶蛋白。

羥考酮是以CYP2D6代謝途徑代謝的代表性阿片類藥物之一。研究發(fā)現(xiàn)，1%～7%的白人體內(nèi)攜帶有加速羥考酮代謝的CYP2D6等位基因，而減慢羥考酮代謝的CYP2D6等位基因的攜帶率則為5%～10%。此外慢速代謝類型在亞洲人群中≤1%，但是在非洲人群中慢速代謝類型這一占比范圍為0%～34%[15]。

Wu等[16]以中國(guó)蒙古族人群為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)表明CYP2D6*10等位基因在可待因的藥代動(dòng)力學(xué)中起重要作用，與CYP2D6*1/*1基因型組相比較，CYP2D6*1/*10和*10/*10組嗎啡的藥-時(shí)曲線下面積降低。郭濤[17]則研究得出，在回族人群中CYP2D6的速代謝型(*10/*10)等位基因頻率為13.4%，明顯低于漢族33.1%的頻率。

2.2.2 COMT 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-o-methyl transferase,COMT)在調(diào)節(jié)突觸兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)中起主要作用，并受SNPs調(diào)控，可誘導(dǎo)個(gè)體發(fā)生多種COMT活性。COMT基因位于22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，由6個(gè)覆蓋27kb的外顯子組成。在這個(gè)27kb的基因組區(qū)域，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了900多個(gè)遺傳變異。COMT活性降低會(huì)導(dǎo)致P物質(zhì)增加和疼痛沖動(dòng)增加，從而使人體對(duì)疼痛的敏感性提高。4個(gè)常見的COMTSNPs(rs6269, rs4633, rs4818和rs4680Val158Met)可以預(yù)測(cè)較低的COMT酶活性并在疼痛中起作用，其對(duì)種族的疼痛的影響也有研究。

臨床上研究較多的突變是COMTrs4680，它是由鳥苷酸（G）變?yōu)橄佘账幔ˋ），使纈氨酸（Val）突變成為甲硫氨酸（Met）。研究發(fā)現(xiàn)攜帶第158位甲硫氨酸的蛋白突變體穩(wěn)定性較差，其酶活性的喪失更為迅速，可使酶活性降低3～4倍，這也是Met/Met（AA）基因型或甲硫氨酸替代型鎮(zhèn)痛效果明顯低于Val/Val(GG)和Val/Met(GA)基因型的原因。

研究發(fā)現(xiàn)，白種人群中COMTrs4680基因多態(tài)性是較為常見[18]。在一項(xiàng)關(guān)于COMTSNPs在北非人群中的運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)：COMT單倍型的高水平遺傳多樣性，不僅允許根據(jù)其歷史定居、起源和種族來區(qū)分種群；而且為研究COMTSNPs與病理、藥物反應(yīng)的關(guān)系以及在北非種群中進(jìn)行法醫(yī)調(diào)查奠定了基礎(chǔ)[19]。

Xu Feng等[20]的一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究通過檢測(cè)漢族人群和維吾爾族人群rs4680基因多態(tài)性結(jié)果表明，漢族人群AA(6.25%)，GG(60%)，AG(33.75%)，維吾爾族各基因型分布頻率分別為AA(12.5%)，GG(35%)，AG(52.5%)，這是造成兩個(gè)民族疼痛敏感性顯著差異的原因。因此，COMTrs4680基因變異，作為疼痛敏感性有價(jià)值的生物標(biāo)志物，有助于解釋不同民族疼痛敏感性差異的現(xiàn)象。

2.3 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性 P-糖蛋白是由三磷酸腺苷結(jié)合盒B家族成員1(ATP-Binding Cassette SubfamilyB Member1,ABCB1)基因所編碼生成的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABCB1基因位于染色體7q21.12區(qū)，其所編碼的P-gp存在于小腸、膽管等具有分泌功能的上皮細(xì)胞中，并在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。美沙酮、嗎啡、哌替啶等阿片類藥物均是P-糖蛋白的底物。

目前研究最多的三個(gè)ABCB1基因多態(tài)性是rs1128503(c.1236C＞T)，rs2032582(c.2677G＞T/A)，rs1045642(c.3435C＞T)，并發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性人群中存在差異。研究表明，c.1236C＞T和c.3435C＞T基因多態(tài)性中，C等位基因頻率在不同人群中分布范圍為30%～90%。T等位基因頻率在c.2677G＞T/A多態(tài)性占比為2%～65%[21]。而對(duì)于c.1236C＞T和c.3435C＞T，C/T雜合子是大多數(shù)墨西哥人群中最常見的基因型，范圍為30.8%～65.4%，而G/T雜合子是c.2677G＞T/A最常見的基因型，范圍為25.9%～51.2%[22]。

這些等位基因、基因型多態(tài)性和單倍型頻率表現(xiàn)出明顯的種族間變異性。李穎等[23]統(tǒng)計(jì)出漢族人群中3435C＞T突變的頻率為37.9%，哈薩克族突變頻率為39.8%，維族人為52.8%。Qingming Dong等人[24]測(cè)定了云南省拉祜族、佤族和布朗族3個(gè)少數(shù)民族和香港漢族多耐藥基因1的C3435T多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)在3435C等位基因中，香港漢族的頻率(66.8%)高于拉祜族(45.7%)和佤族(54.5%)，3435T等位基因中，香港漢族(33.2%)的頻率低于拉祜族(54.3%)和佤族(45.5%)。對(duì)于3435T等位基因，香港的漢人與其他各民族均有顯著差異，中國(guó)南方人的頻率明顯高于非洲人而明顯低于西南部亞洲人。C3435T是多藥耐藥的重要決定因素，其頻率在人種上存在顯著差異，可用來預(yù)測(cè)這些人群中藥物對(duì)ABCB1底物的不同反應(yīng)。

此外，基因間的相互作用也可能導(dǎo)致圍手術(shù)期疼痛感知和鎮(zhèn)痛需求的變化。同時(shí)研究ABCB1和其他多個(gè)影響疼痛和阿片類反應(yīng)的基因的大型臨床研究，將有助于為基因型導(dǎo)向鎮(zhèn)痛藥物選擇和鎮(zhèn)痛藥劑量選擇提供必要的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)以最大限度地減輕疼痛和最小化的副作用提高患者用藥的安全性。

3 其他社會(huì)環(huán)境因素

疼痛敏感性受生理、心理、社會(huì)等多種生物醫(yī)學(xué)模式的影響，遺傳基因與社會(huì)環(huán)境的相互作用可能是某些表觀遺傳現(xiàn)象或臨床上疼痛差異的決定因素。據(jù)報(bào)道，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、缺乏健康保險(xiǎn)、獲得護(hù)理和藥物的機(jī)會(huì)有限或延遲，以及患者與醫(yī)療服務(wù)提供者之間存在溝通的問題，均與種族、民族慢性疼痛差異有關(guān)。此外許多因素：比如教育、工資、婚姻狀況、文化、生活方式等也均是影響種族和民族間疼痛敏感性的原因。此外，醫(yī)生對(duì)疼痛的偏見和誤解可能會(huì)導(dǎo)致不同種族使用的止痛藥比例失調(diào)。吳向珍[25]曾報(bào)道過，由于哈尼族和拉祜族兩個(gè)少數(shù)民族婦女的身體素質(zhì)、情緒心理、婚戀風(fēng)俗和飲食等社會(huì)環(huán)境的不同，導(dǎo)致了兩個(gè)民族婦女在人流術(shù)中耐痛能力有顯著的差異性。

因此，有必要在臨床疼痛研究中了解除了生物遺傳外的其他社會(huì)環(huán)境因素，以作為種族和民族間疼痛差異的研究支持。

4 結(jié)語(yǔ)

影響種族、民族疼痛差異的因素較為復(fù)雜。除遺傳導(dǎo)致的基因多態(tài)性差異之外，其他基因間的相互作用以及非遺傳因素也可能導(dǎo)致疼痛感知和鎮(zhèn)痛需求的變化。隨著基因研究的深入，遺傳導(dǎo)致的基因多態(tài)性得到了廣泛研究。而未來開展多中心、大樣本的民族疼痛差異研究和相關(guān)基因檢測(cè)，將有助于提高阿片類藥物疼痛治療在種族、民族群體中的精準(zhǔn)性。同時(shí)，還需要我們關(guān)注社會(huì)環(huán)境因素，為種族和民族臨床疼痛治療個(gè)體化用藥提供相關(guān)理論依據(jù)，從而能實(shí)現(xiàn)疼痛平等。