首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

在我國，血壓與心血管事件風(fēng)險的相關(guān)性遠(yuǎn)高于其他危險因素，我國卒中高發(fā)，血壓為首要危險因素。腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)對于高血壓發(fā)病的發(fā)生、發(fā)展有著極其重要作用，自20世紀(jì)80年代以來，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）對于高血壓患者具有良好的靶器官保護(hù)作用和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用。近年來，國內(nèi)外指南一致推薦將ACEI或ARB作為抗高血壓的一線治療藥物。自從2019年12月湖北省武漢市爆發(fā)了新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情，以武漢市為中心，疫情迅速蔓延至全國各地。COVID-19肺炎疫情也同時在日本、韓國、美國、英國等70余個國家蔓延。在此非常時期，有一些以往服用ACEI或ARB效果很好的高血壓患者由于過分相信一些短信、微信的傳言，紛紛到醫(yī)院要求改換降壓藥物。張先生就是其中一員。

病例

張先生，66歲，退休教師，高血壓20年，20年前單位體檢發(fā)現(xiàn)高血壓，血壓140～150/90～100mmHg，由于無癥狀一直未服用降壓藥物。兩年后，在講課過程中感到頭暈，測血壓140/98mmHg，醫(yī)生建議服用吲達(dá)帕胺治療，服藥后血壓控制滿意。而后，張先生一直服用吲達(dá)帕胺達(dá)5年，由于自己無任何不適，逐漸就忽略了對血壓的監(jiān)測。10年前，因乏力找筆者看病，經(jīng)檢查血壓130/80mmHg，血鉀低（3.0mmol/L），同型半胱氨酸34，低密度脂蛋白膽固醇4.26mmol/L，其他檢查均無異常發(fā)現(xiàn)。筆者考慮其乏力原因與低鉀有關(guān)，建議他停用吲達(dá)帕胺，服用馬來酸依那普利葉酸片。對此，張先生表示質(zhì)疑，他說自己服用吲達(dá)帕胺多年，效果也很好。筆者耐心地解釋，吲達(dá)帕胺是高血壓的一線治療藥物，但是長期服用，有一部分患者會發(fā)生低鉀、高脂血癥及血糖高，盡管服用吲達(dá)帕胺后血壓控制滿意，但該藥物的副作用在張先生身上已表現(xiàn)出來了，乏力與低鉀有關(guān)，血脂高也可能與長期服用吲達(dá)帕胺有關(guān)。張先生屬于H型高血壓，若H型高血壓缺乏葉酸及B族維生素，易發(fā)生腦卒中，如果在降壓治療基礎(chǔ)上給予葉酸，可以明顯減少腦卒中的發(fā)病率。馬來酸依那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）中的一種藥物，臨床實(shí)踐表明，ACEI類藥物對于高血壓患者不僅具有良好的降壓作用，而且具有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用，沒有低血鉀副作用，并且馬來酸依那普利在所有ACEI藥物中降壓效果是最好的，馬來酸依那普利與葉酸合成一種藥物，可以減少服藥種類，大大增加了患者服藥的依從性。聽了筆者的解釋，張先生同意服用這個藥物。張先生一直服用這個藥物至去年年底，血壓控制滿意。但隨后，張先生聽說在COVID-19肺炎疫情期間服用這類藥物容易發(fā)生COVID-19感染，還會影響血壓的控制，于是到醫(yī)院要求換藥，醫(yī)生給他絡(luò)活喜降壓藥物。但自從服用絡(luò)活喜后，張先生血壓波動，還出現(xiàn)頭暈、頭沉癥狀，下肢水腫。于是他又找筆者看病，筆者告訴他，他本來服用馬來酸依那普利葉酸片數(shù)年來證明降壓效果很好，且無不適癥狀，不建議換藥。且他沒有感染該疾病，在疫情期間只需做到盡量不出門、不竄門、出門時戴好口罩、回家勤洗手就可以了。張先生聽了筆者的話后，立即換回原來的藥物。后筆者多次電話詢問，得知其血壓已恢復(fù)正常，無任何不適。

ACEI及ARB的臨床作用

ACEI抑制ACE活性、減少血管緊張素Ⅱ的生成，導(dǎo)致血管舒張、血容量減少、血壓下降。ACEI還有抑制緩激肽進(jìn)一步降解的作用，緩激肽通過刺激一氧化氮的產(chǎn)生引起血管舒張，血液中緩激肽水平的增加可改善細(xì)胞內(nèi)皮功能，在ACEI保護(hù)心血管的功能中起到非常重要的作用。ACEI通過增強(qiáng)脂肪細(xì)胞分化、利用，改善胰島素信號傳遞障礙，降低患者胰島素抵抗。ACEI還具有減少蛋白尿作用，對肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者具有較好的療效。綜上所述，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）降壓作用顯著，臨床應(yīng)用廣泛，是高血壓治療的基石之一。ARB對AngII有阻滯作用，不抑制緩激肽的降解，不會引起緩激肽、P物質(zhì)積聚，也不會引起咳嗽、血管性水腫等副作用，比ACEI對血鉀影響較小。ARB和ACEI一樣，除具有降低血壓作用外，還具有對心臟和腎臟保護(hù)作用。

新冠狀病毒是如何進(jìn)入人體的

新冠狀病毒外表面有一個個凸起的蛋白質(zhì)，被稱為Spike蛋白。正是這種蛋白與呼吸道上皮細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的相互結(jié)合，才讓新冠狀病毒經(jīng)人ACE2受體侵入細(xì)胞，感染人體呼吸道的上皮細(xì)胞。新冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞后，ACE2蛋白被下調(diào)，ACE2的數(shù)量減少，肺組織受到損傷，造成肺功能衰竭。因此，表達(dá)ACE2的細(xì)胞或可作為靶細(xì)胞，易被COVID-19感染。

ACE2與RAAS系統(tǒng)

RAAS是心血管系統(tǒng)中最為重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAAS系統(tǒng)的調(diào)控，首先由腎臟近球細(xì)胞產(chǎn)生的腎素作用于血管緊張素原（肝臟合成）生成無活性的十肽血管緊張素Ⅰ。血管緊張素Ⅰ在肺泡與腎臟上皮細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下生成具有活性的八肽血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ可作用于血管緊張素受體1（AT1）發(fā)揮其升壓、促凋亡、促增殖等作用。ACE2和ACE的作用不一樣，當(dāng)AngI由ACE轉(zhuǎn)化成強(qiáng)效血管收縮劑AngII時，ACE2可裂解Ang I，產(chǎn)生為無活性的血管緊張素1-9肽，然后可以通過ACE降解Ang II生成七肽Ang（1-7）。研究表明ACE2水解AngII的效率是其水解AngI效率的400倍，說明ACE2主要通過水解AngII這一途徑生成Ang（1-7）。Ang（1-7）通過作用于Mas受體，起到舒張血管、抗增生、抗氧化應(yīng)激的作用。血管緊張素Ⅱ又會被肺泡表面的ACE2降解為血管擴(kuò)張肽（Ang1-7），后者通過Mas受體發(fā)揮抑制RAAS的作用，比如擴(kuò)張血管，降低血壓，抑制增生等，上述作用可理解為ACE2/Ang1-7/Mas軸的心血管保護(hù)作用。RAAS系統(tǒng)是通過正向的ACE-AngII-AT1軸和負(fù)向的ACE2/Ang1-7/Mas軸的雙向調(diào)節(jié)達(dá)到血壓調(diào)節(jié)的動態(tài)平衡。腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI和血管緊張素受體拮抗劑ARB均是通過負(fù)性抑制ACE-AngII-AT1軸來發(fā)揮其降壓和心血管保護(hù)作用的。

COVID-19肺炎疫期期間，ACEI/ARB是否適合高血壓患者服用

ACE2是ACE的同源物，ACE和ACE2是作用相反的一對兄弟。在包括高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演著重要角色。ACE2通過將部分血管緊張素II（Ang II）轉(zhuǎn)化為Ang（1-9）或者Ang（1-7），而后者在體內(nèi)對心血管疾病具有調(diào)節(jié)血壓、抗動脈粥樣硬化的形成和改善心功能等重要作用。因此，ACE2可以通過降解血管緊張素II以及升高Ang（1-7）獨(dú)特作用，產(chǎn)生心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。因此，如果ACE2途徑受到嚴(yán)重影響，其對抗RAS系統(tǒng)的心血管保護(hù)作用也可能被削弱。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2是COVID-19感染的重要靶點(diǎn)。冠狀病毒與ACE2結(jié)合，可以引起該蛋白的大量降解，下調(diào)ACE2/Ang1-7/Mas軸的心血管保護(hù)和降壓作用，因此，ACE2降血壓的能力下降。相關(guān)研究表明，在COVID-19肺炎疫情期間，高血壓患者中也發(fā)現(xiàn)ACE2的表達(dá)量降低，故ACE2降血壓的能力也下降。由于ACE2是COVID-19的功能受體，因此，在應(yīng)用ACEI或ARB時應(yīng)充分考慮其安全性以及對疾病潛在的影響，筆者認(rèn)為，對于新冠狀病毒肺炎合并高血壓的患者，如果正在服用ACEI或ARB，建議改為鈣離子拮抗劑（CCB）。對于重癥患者，可以使用緩激肽受體阻斷劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該停用降壓藥物。如果患者沒有COVID-19感染，就沒有必要停服ACEI或ARB。必須指出的是，關(guān)于ACEI/ARB使用會增加ACE2表達(dá)，從而增加冠狀病毒感染幾率的傳言，目前缺乏動物和臨床研究數(shù)據(jù)，不值得相信。