曲晨菲，張艷，李元夢

(青島濱海學(xué)院醫(yī)學(xué)院，山東 青島)

0 引言

瘦素(leptin，lep) 是一種有脂肪組織肥胖基因(obesegene，ob)編碼的多肽激素，具有降低食欲、加速脂肪分解、調(diào)節(jié)能量代謝、減輕體重等多種生理功能。SOCS蛋白是通過Janus激酶(JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)途徑激活的細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個重要的生理抑制劑家族，SOCS-3是該家族成員之一。新近研究表明[1]，瘦素、SOCS-3均可在胰腺、肺臟、心臟及腎臟等組織器官表達，同時瘦素又可誘導(dǎo)增加SOCS-3基因的表達，并參與了糖尿病、高血壓、癌癥等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展，現(xiàn)將瘦素的生理功能及與相關(guān)疾病的研究進展簡要闡述，以為其臨床治療提供理論依據(jù)。

1 瘦素、SOCS-3的生物特性及生理功能

Lep是ob基因的編碼產(chǎn)物，人類ob基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，編碼產(chǎn)物由166或167個氨基酸殘基組成，其氨基端有一個21肽的信號肽，分泌到血液中時切除該信號肽形成lep。白色脂肪組織是產(chǎn)生瘦素的主要部位，血液中游離型的瘦素或與結(jié)合蛋白結(jié)合后，到達中樞和外周與瘦素受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[2]，血液中的瘦素含量與體內(nèi)脂肪含量成正比，并且與體重指數(shù)成正相關(guān)。血清瘦素濃度在健康人體內(nèi)為3～5ng/mL，在肥胖者體內(nèi)為8～90ng/mL。且血清瘦素水平與性別密切相關(guān)，女性為男性的2～4倍。

細(xì)胞因子可誘導(dǎo)SOCS家族的表達，由于基酸序列含有SH2結(jié)構(gòu)域，能與JAK 結(jié)合，因此SOCS 家族又可以稱為STAT 誘導(dǎo)的STAT抑制劑或激酶結(jié)合蛋白家族等。正常人，機體細(xì)胞內(nèi)SOCS-3低表達或無表達，病理狀態(tài)下，在激素和某些細(xì)胞因子的刺激下，細(xì)胞內(nèi)SOCS-3的表達水平即可迅速升高，繼而通過抑制激素及細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)路徑[3]。SOCS-3具有非常廣泛生理功能，研究表明，SOCS-3在肥胖、腫瘤、糖代謝、高血壓、胰島素抵抗、瘦素抵抗等疾病中均發(fā)揮著重要作用。SOCS-3蛋白介導(dǎo)的代謝性炎癥同時參與機體代謝和免疫調(diào)節(jié)，從功能上看SOCS-3基因可能成為脂質(zhì)代謝紊亂的候選基因。另外，瘦素在一定程度上可以誘導(dǎo)SOCS-3的產(chǎn)生，SOCS-3又可以抑制瘦素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對是瘦素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，因而被認(rèn)為是介導(dǎo)瘦素抵抗的重要因子之一，瘦素受體通過激活JAK-STAT途徑在調(diào)節(jié)靶基因表達中發(fā)揮重要作用。

2 瘦素、SOCS-3與肥胖

研究表明，肥胖與高血壓、高血脂、冠心病、糖尿病等疾病密切相關(guān)。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素物質(zhì)，可作用于下丘腦，調(diào)節(jié)食物攝入、能量消耗和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而使體重下降。實驗表明，當(dāng)動物體內(nèi)的脂肪比例增加時，脂肪細(xì)胞即可分泌瘦素，血液中瘦素通過血腦屏障，作用于下丘腦-神經(jīng)肽通路，進而對下丘腦弓狀核表達和神經(jīng)肽Y(NPY)的分泌起到抑制作用，產(chǎn)生抑制食欲，降低食物攝入量，增強交感神經(jīng)功能，增加能量和脂肪量的耗能[4]。除此之外，瘦素的表達和分泌的調(diào)控還受SOCS-3、葡萄糖的代謝狀況、脂肪的轉(zhuǎn)運和代謝等因素影響。SOCS-3在瘦素抵抗引起的肥胖中起重要作用。瘦素的結(jié)構(gòu)類似于細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)，它能特異性地結(jié)合其受體，并通過激活JAK/STAT信號通路發(fā)揮作用。瘦素缺乏小鼠表現(xiàn)為遺傳性肥胖，補充瘦素后下丘腦SOCS-3基因水平增加2倍，提示瘦素可誘導(dǎo)SOCS-3基因表達[5]。

3 瘦素、SOCS-3與2型糖尿病

瘦素可與胰腺的瘦素受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，使脂肪組織合成減少分解增多，維持體內(nèi)瘦素和胰島素都處于平衡狀態(tài)，從而使體重和血糖都在正常范圍內(nèi)波動。肥胖人群由于下丘腦的瘦素受體對瘦素不敏感，瘦素對下丘腦神經(jīng)肽的抑制作用減弱，攝食量增多，體重增加，瘦素分泌量增多，出現(xiàn)瘦素抵抗現(xiàn)象；當(dāng)胰島β細(xì)胞上的瘦素受體對瘦素不敏感時，瘦素對胰島素分泌的抑制作用下降，胰島素含量增多亦可導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗，而胰島素抵抗由多因素引起，然而，胰島素抵抗的主要原因之一是胰島素信號被阻斷或減弱，近年發(fā)現(xiàn)一新的胰島素信號分子SOCS-3亦參與抑制胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[6]。SOCS-3通過與胰島素受體相互作用抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，亦可能通過誘導(dǎo)信號蛋白降解而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SOCS-3還參與其他細(xì)胞因子誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。研究表明[，IL-6可誘導(dǎo)SOCS-3表達上調(diào)，上調(diào)的SOCS-3可以在不同水平上影響胰島素的信號傳導(dǎo)，SOCS-3可競爭性的結(jié)合胰島素受體的960位酪氨酸殘基，使下游的胰島素信號傳導(dǎo)受阻。因此推測，下丘腦和胰島β細(xì)胞瘦素受體對瘦素的敏感性下降，可能是導(dǎo)致肥胖型2型糖尿病發(fā)病的原因之一。

4 瘦素、SOCS-3與高血壓

目前認(rèn)為，瘦素與高血壓密切相關(guān)，是誘導(dǎo)高血壓的形成的重要因素之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，高血壓患者血清瘦素水平顯著升高，且血清瘦素水平與血漿腎素水平、血管緊張素原的含量均成正相關(guān)。動物實驗表明，瘦素缺乏的肥胖小鼠，出現(xiàn)血壓顯著下降，而向小鼠腦室內(nèi)短期注入瘦素可明顯提高腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，高濃度瘦素長期靜脈應(yīng)用以及瘦素基因過量表達的小鼠，血壓均明顯升高，且肥胖者體內(nèi)也存在著瘦素抵抗現(xiàn)象，而高瘦素對心血管系統(tǒng)亦可產(chǎn)生作用，可引起灰色脂肪組織、腎上腺、腎臟等器官的交感神經(jīng)興奮性增高。而且大劑量應(yīng)用瘦素時，亦能夠增加血漿中腎上腺素及去甲腎上腺素等兒茶酚胺的含量。另有研究表明[8]，瘦素一方面具有直接升高血壓的作用，一方面可通過作用于下丘腦的某些神經(jīng)化學(xué)通路，增強了腎交感活性而使血壓升高。因此認(rèn)為，肥胖者體內(nèi)普遍存在瘦素抵抗和交感神經(jīng)過度興奮現(xiàn)象，而交感神經(jīng)的過度興奮則可引起動脈血管收縮及腎小管對鈉離子的重吸收增加，盡而誘發(fā)高血壓的發(fā)生，由此提示，瘦素對高血壓的發(fā)生與發(fā)展可能發(fā)揮了重要作用。

5 瘦素、SOCS-3與腫瘤

近年在消化道和婦科腫瘤方面關(guān)于瘦素與腫瘤關(guān)系的研究較多。研究認(rèn)為[9]瘦素受體在胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等癌細(xì)胞均有表達，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。瘦素的合成受胰島素、腫瘤壞死因子-α、糖皮質(zhì)激素等不同體液因素的影響，而這些體液因素往往是腫瘤發(fā)生的相關(guān)因子。另外研究表明炎癥或化學(xué)刺激亦是誘發(fā)癌變的因素之一，SOCS-3在炎癥和化學(xué)損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞癌變中具有抑制作用。SOCS-3能抑制炎癥和損傷誘導(dǎo)的結(jié)腸癌。作為抑癌基因，SOCS3還可以通過IL-6等信號通路調(diào)控肝癌的發(fā)生和增殖過程，抑制細(xì)胞因子在肝細(xì)胞再生早期的激活。SOCS-3可以調(diào)節(jié)許多基因的分化，當(dāng)SOCS-3缺乏時，肝細(xì)胞的增殖增強，并且N-亞硝基二甲胺誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌變中發(fā)現(xiàn)SOCS-3敲除小鼠肝癌病變速度明顯加快，SOCS-3在所有的肝瘤細(xì)胞系中表達下降。此外SOCS-3還可促進骨髓細(xì)胞分化為CD8+ T 細(xì)胞，增強機體抗腫瘤能力。

綜上所述，瘦素、SOCS-3不僅參與了機體能量平衡的維持而引起代謝性肥胖，而且還與高血壓、2型糖尿病、、冠心病、腫瘤等疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。探討瘦素、SOCS-3在這些疾病中的作用及機制，可為臨床瘦素、SOCS-3相關(guān)性疾病診斷、預(yù)防和治療的研究提供重要理論依據(jù)。