田得寬，蘇曉靈

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，青海 西寧)

0 引言

心力衰竭(Heart Failure，HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，可由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引起，影響心室充盈和(或)射血能力，對患者的勞動能力、生活質(zhì)量和預(yù)期壽命都有巨大影響，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[1]。過去幾十年，心力衰竭的藥物治療取得重大進(jìn)展，特別是在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin- converting enzyme inhibition，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)及醛固酮受體拮抗劑應(yīng)用于臨床后，一定程度上改善了心衰患者的癥狀、提高了生活質(zhì)量，但是慢性心力衰竭的死亡率依然很高。近年來，沙庫巴曲纈沙坦鈉的出現(xiàn)，給心衰患者帶來了希望，并且在治療慢性心力衰竭方面取得了很好的療效，獲得歐美心力衰竭指南I類推薦[1,2]。本文主要論述了心肌纖維化在心力衰竭中的作用機(jī)制及沙庫巴曲纈沙坦鈉逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用機(jī)制，并對沙庫巴曲纈沙坦鈉目前的臨床應(yīng)用做一綜述。

1 心力衰竭的流行病學(xué)

心力衰竭是一種全球大流行疾病，而且其流行率也在不斷上升[3]。據(jù)我國2015年的抽樣調(diào)查顯示[4]，成人心衰患病率已增加至2%-3%，并且隨著人口老齡化趨勢的加快及人群預(yù)期壽命的延長，我國心衰的患病率仍將繼續(xù)增長。盡管目前的醫(yī)療水平，在一定程度上改善了心衰患者的癥狀，但是慢性心衰愈后惡劣，死亡率依舊很高[5,6]。

2 心力衰竭的發(fā)病機(jī)制

2.1 心力衰竭的細(xì)胞和分子機(jī)制

2.1.1 心力衰竭與心肌纖維化的關(guān)系

多項(xiàng)研究表明心肌纖維化在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，纖維化存在的程度和心力衰竭的發(fā)病率和死亡率有相關(guān)性[7]。心肌間質(zhì)纖維化是由于心臟本身固有疾病或長期心血管外疾病及體內(nèi)因子異常激活，導(dǎo)致心肌間質(zhì)膠原蛋白彌漫性、不成比例的積聚，在心肌壞死修復(fù)過程中，心肌纖維化取代死亡心肌細(xì)胞的小病灶，從而形成微瘢痕，短期內(nèi)造成心肌病變，長此以往將引起心臟舒張和收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭[8]。研究指出，急性心肌梗死后，大量心肌細(xì)胞突然缺血壞死會引發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌梗死后更加嚴(yán)重的心肌重塑和功能障礙[9]。由于心肌纖維化對心肌功能有著深遠(yuǎn)的影響，了解其發(fā)病機(jī)制可為心力衰竭患者的治療提供新的靶點(diǎn)。

2.1.2 心肌纖維化的機(jī)制

正常情況下心臟膠原蛋白的轉(zhuǎn)換主要通過心臟成纖維細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，該調(diào)控涉及基質(zhì)蛋白的不斷合成和降解，并且成熟的膠原纖維蛋白具有高度的穩(wěn)定性[10]。然而，當(dāng)心肌由于本身或外界因素導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷甚至壞死后，膠原代謝之間的平衡將被打破，膠原合成與降解發(fā)生紊亂，從而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重異常。纖維化過程主要包括以下幾個方面：(1)觸發(fā)刺激：研究指出，在心肌纖維化的過程中，各種刺激(如壓力過載、缺血或代謝損傷)可能在細(xì)胞死亡的情況下觸發(fā)纖維化反應(yīng)，從而直接產(chǎn)生纖維組織[8]。(2)肌成纖維細(xì)胞的形成：在上述觸發(fā)因素的刺激下，損傷心肌通過各種理化途徑刺激心肌成纖維細(xì)胞逐漸合成，激活后的成纖維細(xì)胞增殖并分化為一種具有分泌表型的非增殖細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞，該細(xì)胞可產(chǎn)生血管緊張素II及其I型受體，以及纖維生長因子，所有這些都共同充當(dāng)信號傳導(dǎo)-效應(yīng)器通路，促進(jìn)I型膠原合成，導(dǎo)致進(jìn)行性心肌重塑，從而加重心肌纖維化[11,12]。綜上所述，心肌纖維化是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，將其納入這些患者的評估和管理中是非常有必要的。

2.1.3 細(xì)胞外基質(zhì)水平與心力衰竭的關(guān)系

心肌重構(gòu)作為心力衰竭的核心發(fā)病機(jī)制，早年就有相關(guān)研究，但大部分多集中于心肌細(xì)胞。自20世紀(jì)80年代之后，人們開始關(guān)注細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)以及心臟成纖維細(xì)胞在心肌重構(gòu)和心力衰竭中的作用。在進(jìn)行性左室擴(kuò)張和泵衰竭過程中，盡管存在多種癥狀，但心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)是一個普遍存在的特征，ECM含量的變化、排列紊亂對心肌重構(gòu)、心力衰竭的發(fā)展過程有著重要的影響。Michael R. Zile，MD等人指出，心肌纖維化是否進(jìn)展，取決于心肌受損后纖維化與抗纖維化之間能否達(dá)到動態(tài)平衡，當(dāng)心肌細(xì)胞受損后，心肌局部及循環(huán)RAAS系統(tǒng)和SNS系統(tǒng)均被激活，心肌成纖維細(xì)胞在血流動力學(xué)、神經(jīng)體液及各種代謝途徑的聯(lián)合作用下被激活，促進(jìn)心肌纖維化和心肌重構(gòu)的發(fā)展。同時，反應(yīng)細(xì)胞外穩(wěn)態(tài)機(jī)制的生物標(biāo)志物，如醛固酮、可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的濃度將明顯增加，研究表明，sST-2、TIMP-1的基線值越高，心血管死亡率和心力衰竭再住院率越高[13]。因此，通過測定細(xì)胞外某種基質(zhì)水平來評估心力衰竭的程度和預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。同時，通過抑制細(xì)胞外基質(zhì)前纖維成分的過度生成，增強(qiáng)外源性抗纖維化作用，可能有助于改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.2 心力衰竭的神經(jīng)體液機(jī)制

20世紀(jì)60年代研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭早期交感神經(jīng)系統(tǒng)最先被激活，隨之帶動腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、下丘腦-垂體系統(tǒng)、細(xì)胞因子和肽類信號系統(tǒng)等的激活，在多種因素的共同作用下不斷加重心力衰竭的病理過程。其中，最主要的是RAAS系統(tǒng)和SNS系統(tǒng)的持續(xù)激活。隨著對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識，其治療理念也從最先的強(qiáng)心利尿，到擴(kuò)血管，再到抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，藥物治療心衰方面取得了很大進(jìn)展。盡管以ACEI/ARB、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑組成的“金三角”在一定程度上改善了慢性心衰患者癥狀及預(yù)后，但仍然不能滿足所有患者的治療需求，而沙庫巴曲纈沙坦鈉的問世，給心衰患者帶來了希望。

3 沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦鈉，是一種一流的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalinaseinhibitor，ARNI)含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，兩者以1:1的比例結(jié)合[14]，沙庫巴曲纈沙坦鈉通過LBQ 657(前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物)抑制機(jī)體腦啡肽酶水平，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的I型受體，而抑制RAAS的激活，還可以抑制血管緊張素II依賴性醛固酮的釋放。ARNI抑制腦啡肽酶可增加多種肽類物質(zhì)，如利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素的濃度，可對抗心衰患者因RAAS和SNS持續(xù)激活引起的血管收縮、水鈉出溜、病理性心臟重構(gòu)。研究指出，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)生物標(biāo)志物水平，阻斷膠原合成和加工的決定因素，達(dá)到抑制纖維化進(jìn)展的作用，進(jìn)而改善心力衰竭患者的癥狀和預(yù)后，達(dá)到更好的治療效果[13]。

4 沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床應(yīng)用

4.1 沙庫巴曲纈沙坦鈉在慢性心力衰竭患者中的應(yīng)用

ARNI和ACEI對心力衰竭患者死亡率和發(fā)病率的前瞻性研究(Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failuer，PARADIGM-HF研究)[15]顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉在降低死亡率和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于依那普利。研究共納入8442例NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級、BNP水平升高的HFrEF患者(LVEF≤40%)，所有患者隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦鈉200mg bid或依那普利10mg bid進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉比依那普利進(jìn)一步降低心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%。次要終點(diǎn)方面，沙庫巴曲纈沙坦鈉組比依那普利組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，堪薩斯心肌病問卷(KCCQ)總評分下降更多。結(jié)合以上數(shù)據(jù)，我們可以看出相比于依那普利，沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭患者癥狀和預(yù)后方面具有更大的優(yōu)勢。

4.2 沙庫巴曲纈沙坦鈉在高血壓患者中的應(yīng)用

隨著年齡的增加、肥胖以及不健康的飲食習(xí)慣，高血壓的全球發(fā)病率正在迅速上升。沙庫巴曲纈沙坦鈉作為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，在抑制RAAS系統(tǒng)和SNS系統(tǒng)的同時還可以抑制醛固酮的釋放，可以說是一種一流的降壓藥。Renato De Vecchis等人[16]在一項(xiàng)納入1513名年齡＞55歲的高血壓患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn)，并將降壓效果和安全性與沙庫巴曲纈沙坦鈉進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與ARBS比較，ARNI的降壓效果優(yōu)于ARBS。因此，根據(jù)這些小試驗(yàn)得出的初步證據(jù)，可以將ARNI作為55歲以上高血壓患者的一種選擇性藥物。

4.3 沙庫巴曲纈沙坦鈉在先天性心臟病患者中的應(yīng)用

近年來，由于先天性心臟病(congenital cardiovascular diseases，CHD)兒童護(hù)理及心臟外科醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)展，成人CHD的發(fā)病率正在逐漸增加。正如前面所述，所有心血管病的終末階段都是心力衰竭，先天性心臟病也不例外，心力衰竭是CHD患者最主要的死亡原因。Gentian Lluri，MD，PhD等人[17]在一項(xiàng)研究中觀察了沙庫巴曲纈沙坦鈉在CHD患者中的療效及安全性指標(biāo)，該研究納入了15名CHD患者，所有患者均有難治性心力衰竭，隨訪時間中位數(shù)為69天(8-419天)，中位年齡為53.2歲(27.6-83.6歲)。結(jié)果顯示，4名具有復(fù)雜的CHD、肺動脈高壓和NYHA分級III級患者癥狀明顯改善，沒有病人報(bào)告臨床惡化。可見，對于出現(xiàn)難治性心衰癥狀的CHD患者來說，沙庫巴曲纈沙坦鈉似乎具有良好的耐受性，合并紫紺和肺動脈高壓的復(fù)雜先心病患者可能受益最大。盡管該研究中的患者數(shù)量相對較少，隨訪時間較短，但是這樣的觀察可以幫助我們確定哪些患者可以從這種治療中獲益最大，從而指導(dǎo)CHD患者的臨床用藥。

4.4 沙庫巴曲纈沙坦鈉在兒童心力衰竭患者中的應(yīng)用

小兒心力衰竭作為心力衰竭的特殊年齡組，其病因既有先天性的，也有后天性的，盡管沙庫巴曲纈沙坦鈉在治療成人慢性心力衰竭方面取得了重大進(jìn)展，但是，在小兒心衰患者中的作用尚不清楚。為此，Robert Shaddy，MD等人在一項(xiàng)研究中納入了360例左心功能不全的兒童(1歲-18歲)，觀察了沙庫巴曲纈沙坦鈉和依那普利對于小兒心力衰竭的療效及安全性，該研究為期52周，在12周時的分析表明，對于1-18歲的左心室收縮功能障礙的患者，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低NT-proBNP水平[18]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦鈉用于年齡≥1歲兒童伴有左心室收縮功能障礙的癥狀性心力衰竭的治療。

4.5 沙庫巴曲纈沙坦鈉在腎功能不全中的應(yīng)用

基于PARADIGM-HF試驗(yàn)亞組分析，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可以顯著延緩eGFR下降速度，而且安全性及耐受性良好。Richard Haynes，DM等人在一項(xiàng)試驗(yàn)中[19]，納入了414例20≤eGFR＜60mL/min/1.73m2患者，觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉和厄貝沙坦，對于CKD患者腎功能及其他方面影響，隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，兩組平均腎小球?yàn)V過率測量值(mGFR)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是與厄貝沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉更能降低血壓，同時可以顯著降低心臟生物標(biāo)志物水平。由此可知，ARNI在改善腎功能方面積累了充足的證據(jù)，但仍需要更多大樣本、前瞻性的研究去進(jìn)一步證實(shí)，ARNI腎臟保護(hù)作用，未來可期。

4.6 沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFrEF并帶來血糖獲益

心力衰竭和糖尿病常常合并存在，導(dǎo)致患者預(yù)后更差。PARADIGM-HF事后分析是第一個沙庫巴曲纈沙坦對血糖影響的研究[20]，目的在于對比依那普利與沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFrEF合并糖尿病患者HbA1c的作用，以及在HFrEF合并糖尿病患者中首次啟動胰島素或口服抗高血糖藥物的時間。研究從8399例HFrEF患者中納入了3778名有糖尿病史或HbA1c≥6.5%，23%的患者篩選時發(fā)現(xiàn)是糖尿病患者，總體上98%患者為2型糖尿病。結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉組與依那普利治療的患者相比，新的胰島素使用率降低了29%(P=0.0052)；在整個隨訪期，沙庫巴曲纈沙坦鈉組糖尿病心衰患的HbA1c值低于依那普利組，沙庫巴曲纈沙坦鈉組較依那普利組總體多降低0.14%，(95%CI：0.06，0.23)，(P=0.0055)。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究也證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過減輕糖尿病模型動物的心肌纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激等機(jī)制改善心功能[21]。總之，沙庫巴曲纈沙坦鈉在明顯降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的同時，具有潛在的降糖作用，這額外的獲益對于合并糖尿病的心衰患者可能是個不錯的治療手段。

5 總結(jié)與展望

在心力衰竭發(fā)病率、病死率居高不下的情況下，作為第一個ARNI類藥物，沙庫巴曲纈沙坦鈉的出現(xiàn)，給心衰患者帶來了希望，是治療慢性心力衰竭的一個突破性進(jìn)展，它改寫了心力衰竭的治療指南，開啟了治療心力衰竭的新時代。但是，ARNI的使用率還有很多不足，需要我們臨床醫(yī)生多去總結(jié)和探索，同時也需要更多大規(guī)模、大樣本的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步指導(dǎo)，只有通過科學(xué)用藥和規(guī)范的患者管理才能讓患者得到最大的獲益。