方芳

（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009）

0 引言

胚胎停育指的是因受精卵缺陷或者母體對(duì)妊娠不利的因素存在，使胚胎早期或中期死亡，部分或所有組織留在宮腔中無(wú)法自然排出的病理性妊娠情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胚胎停育在早期妊娠中的發(fā)病率為10%-18%，近年來(lái)有明顯的升高趨勢(shì)，以反復(fù)流產(chǎn)為最終妊娠結(jié)局[1]。胚胎停育的病因十分復(fù)雜，如環(huán)境因素、遺傳因素、感染因素、免疫異常、細(xì)胞增殖與凋亡、內(nèi)分泌因素、血栓因素及其他因素等，在各種因素的影響下，一旦未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，就會(huì)導(dǎo)致胚胎停育，最終造成妊娠失敗。本文為了進(jìn)一步探究胚胎停育上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行了以下綜述。

1 環(huán)境因素

隨著社會(huì)發(fā)展，電子產(chǎn)品的普及和廣泛應(yīng)用，手機(jī)與電腦成為家家戶(hù)戶(hù)必備的電子產(chǎn)品。手機(jī)與電腦等電子產(chǎn)品可產(chǎn)生一定電磁輻射，對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)，縮短手機(jī)與電腦等電子產(chǎn)品的使用時(shí)間對(duì)減少胚胎停育發(fā)生率有一定作用。研究指出，電磁輻射會(huì)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的某些基因表達(dá)帶來(lái)致突變的危險(xiǎn)[2]。此外，還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，早期小鼠胚胎對(duì)50 Hz 電磁場(chǎng)暴露有明顯的敏感性，會(huì)降低胚胎存活率。在不同的妊娠時(shí)期，電磁輻射對(duì)胚胎發(fā)育造成的影響也有所不同，并且這類(lèi)影響存在某種特異性與個(gè)體差異性。還有研究指出空氣污染與胚胎停育的發(fā)生也有一定的關(guān)聯(lián)性。

2 遺傳因素

遺傳因素主要有父母雙方或者某一方的染色體異常、染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常、胚胎染色體的檢測(cè)異常、基因多態(tài)性及基因突變等，自然流產(chǎn)這絨毛染色體異常檢出率可達(dá)到55%-66%[3]。其中，染色體數(shù)目異常包含整倍體、非整倍體、嵌合體等異常，結(jié)構(gòu)異常則包含染色體缺失、易位、倒位、插入、重復(fù)、環(huán)狀染色體和等臂染色體、雙著絲粒染色體等。造成胚胎早期流產(chǎn)的主要因素是常染色體的數(shù)目異常，以三體征最為常見(jiàn)。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的人體常染色體三體包括9、13、14、16、18、21、22 等，以16 三體最多，占常染色體三體異常20%-30%，也是致死率較高的三體[4]。我國(guó)一般公民染色體異常發(fā)生率是0.5%-1%左右，有不良孕產(chǎn)史情況的染色體異常率明顯比一般人高，發(fā)生率在2%-10%之間，而反復(fù)自然流產(chǎn)者染色體異常率在0.8%-12.5%之間，或可達(dá)一般公民的15 倍以上[5]。

3 感染因素

有報(bào)道指出，生殖道的逆行感染多在妊娠12 周內(nèi)發(fā)生，細(xì)菌、弓形蟲(chóng)、人型支原體、沙眼衣原體、解脲支原體以及巨細(xì)胞病毒等相關(guān)感染因素都會(huì)直接或者間接造成胚胎死亡，從而導(dǎo)致流產(chǎn)。比如陰道的加德納菌感染和侵犯了宮腔之后，就會(huì)引發(fā)炎性反應(yīng)，對(duì)絨毛膜和羊膜結(jié)構(gòu)造成破壞，導(dǎo)致功能下降[6]。同時(shí)，內(nèi)毒素感染能夠激活多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8 以及干擾素α 等，在前列腺素的合成酶基因啟動(dòng)子當(dāng)中作用，對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，增加前列腺素的合成，對(duì)子宮內(nèi)膜帶來(lái)直接毒性作用，從而危及胎兒生長(zhǎng)而導(dǎo)致胚胎停育[7]。

4 免疫異常

受精卵于母體種植可以將其看做是半同體異體移植的一種，胚胎與母體存在著復(fù)雜且特殊的免疫關(guān)系，能夠讓母體免疫耐受，從而不排斥胚胎。國(guó)內(nèi)外有研究指出，胚胎發(fā)育發(fā)生障礙的次數(shù)和免疫功能的異常呈現(xiàn)的是正相關(guān)的關(guān)系，引發(fā)胚胎停育的免疫因素包括：封閉性抗體妊娠相關(guān)的血漿蛋白A 產(chǎn)生不足所致同種免疫紊亂；組織特異性抗議和非特異性抗體；抗心磷脂肪體形成；抗DNA 抗體和抗核抗體；細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素2、腫瘤環(huán)伺因子β 及干擾素γ 等[8]。除此以外，血型不合和胚胎停育同樣也具備一定相關(guān)性，如ABO 溶血和Rh 血型不合等，我國(guó)已母親O 型，胎兒A 型或B 型的ABO 溶血為主。當(dāng)胎兒的紅細(xì)胞表面有ABO 抗原附著時(shí)，紅細(xì)胞經(jīng)過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入到母體循環(huán)，就會(huì)對(duì)母體帶來(lái)刺激產(chǎn)生抗體，引發(fā)母胎的血型不合同種免疫反應(yīng)，從而影響胚胎的發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)[9]。

5 細(xì)胞增殖與凋亡

正常的妊娠過(guò)程中，胎盤(pán)絨毛與蛻膜細(xì)胞的凋亡及增殖是處在一個(gè)相對(duì)平衡狀態(tài)的。近期有研究指出，血管增殖調(diào)節(jié)因子由于參與到早期妊娠的血管植入中，當(dāng)其有異常表達(dá)時(shí)，很有可能引發(fā)早期自然流產(chǎn)，而自然流產(chǎn)的妊娠組織中有過(guò)度凋亡細(xì)胞，其發(fā)生和促凋亡基因高表達(dá)又有一定相關(guān)性[10]。若母體滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力不足和胎盤(pán)的血管增殖情況較差，加上凋亡促進(jìn)-抑制的平衡被打破，就很容易造成病理妊娠[11]。增殖不足或者凋亡增加和早期自然流產(chǎn)的發(fā)病有著密切的關(guān)系，當(dāng)增殖不足時(shí)就會(huì)造成胎盤(pán)的血管生成缺乏，凋亡因素的增加就可導(dǎo)致機(jī)體過(guò)度凋亡，從而增加絨毛凋亡，使胚胎生長(zhǎng)受阻，對(duì)維持絨毛的正常發(fā)育狀態(tài)平衡性被打破，最終引發(fā)早期自然流產(chǎn)而終止妊娠。

6 內(nèi)分泌因素

一般來(lái)說(shuō)，人體的性激素水平是由下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行調(diào)節(jié)等，當(dāng)下丘腦-垂體-卵巢性腺軸發(fā)生調(diào)節(jié)紊亂、占位病變以及垂體功能異常時(shí)，就會(huì)對(duì)下丘腦促性腺激素的合成與釋放帶來(lái)抑制作用，導(dǎo)致亂跑發(fā)育與排卵障礙的發(fā)生，干擾受精，最終導(dǎo)致不育或者胚胎停育。臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌異常包括黃體功能缺陷、子宮內(nèi)膜異位癥、甲狀腺功能異常、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥及未控制好的糖尿病等。只有從母體旁分泌和自分泌系統(tǒng)的平衡中才回對(duì)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生志氣作用，反之就會(huì)導(dǎo)致妊娠異常。國(guó)內(nèi)有學(xué)者指出，患者經(jīng)期子宮內(nèi)膜雌孕激素受體和細(xì)胞凋亡的bcl-2 基因家族語(yǔ)氣調(diào)控因子的bax 蛋白表發(fā)發(fā)生紊亂時(shí)，會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜著床時(shí)局部微環(huán)境帶來(lái)破壞作用，導(dǎo)致不孕或者流產(chǎn)；而多囊卵巢綜合征主要因患者長(zhǎng)期無(wú)排卵，使雌激素與孕激素的分泌不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致著床期的子宮內(nèi)膜表達(dá)減弱，影響了胚胎的著床過(guò)程，提示當(dāng)子宮內(nèi)膜的容受性下降時(shí)可能會(huì)引發(fā)促排卵治療后低妊娠率、高排卵率及高流產(chǎn)率的發(fā)生[12]。近期還有研究指出，妊娠早期孕婦促甲狀腺激素的升高會(huì)加大自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，甲減或甲亢者在妊娠期采用藥物控制后使其處于正常范圍內(nèi)，能夠減少自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。

此外，孕激素屬于甾體激素的一種，在妊娠和維持妊娠中發(fā)揮著巨大的作用。孕酮和鈣結(jié)合會(huì)對(duì)子宮平滑肌的興奮閾值提高，還可經(jīng)細(xì)胞因子分泌對(duì)前列腺素合成進(jìn)行抑制，維持正常妊娠。還有研究對(duì)比習(xí)慣性流產(chǎn)與正常生育的女性循環(huán)血漿孕激素的水平、孕激素核受體水平和孕激素胞漿受體水平等，發(fā)現(xiàn)前者各項(xiàng)數(shù)值均比后者低，意味著早期進(jìn)行孕酮檢查很有必要，若出現(xiàn)孕酮低需要給予黃體酮及時(shí)補(bǔ)充以維持正常的妊娠。

7 血栓因素

國(guó)內(nèi)外近年來(lái)有許多研究指出習(xí)慣性流產(chǎn)者存在血栓形成傾向，主要因高血凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成，也可稱(chēng)作是易栓癥，有66%左右早孕期的胚胎停育都和這一癥狀有關(guān)[13]。隨著這種狀態(tài)并非必然會(huì)引發(fā)血栓性疾病，但可引發(fā)凝血功能異常升高與纖溶功能下降，從而形成高凝狀態(tài)。對(duì)易栓癥發(fā)病因素進(jìn)行分析，主要有遺傳性與獲得性?xún)煞N，屬于抗凝血、抗纖溶、凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)等功能障礙或失調(diào)的一種病理過(guò)程，可導(dǎo)致胎盤(pán)組織發(fā)生血栓傾向，最終造成胚胎死亡而終止妊娠。抗磷脂綜合征是一種比較常見(jiàn)的獲得性易栓癥，多表現(xiàn)為反復(fù)性動(dòng)靜脈血栓、血小板減少、早產(chǎn)、死胎及自發(fā)性流產(chǎn)等，占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的15%左右[14]?？沽字C合征在任何時(shí)期都會(huì)引發(fā)胚胎停育，其發(fā)生的機(jī)制可能是磷脂與血管內(nèi)皮結(jié)合使血管內(nèi)皮細(xì)胞首選，使血小板黏附和聚集，造成血管收縮和血栓形成，最終造成妊娠失敗。

8 其他因素

除了上述所提及的胚胎停育危險(xiǎn)因素外，還有一些值的人們注意的因素也需要進(jìn)一步挖掘，其他導(dǎo)致胚胎停育的因素如子宮病變、精子異常、缺乏葉酸、高齡產(chǎn)婦、全身性疾病、多次孕產(chǎn)史、手術(shù)創(chuàng)傷史、不良生活習(xí)慣及過(guò)大的精神壓力等[15]。還有一些不明原因的因素也會(huì)引發(fā)胚胎停育，有待進(jìn)一步研究。

9 結(jié)論

綜上所述，引發(fā)胚胎停育的因素多種多樣，不但和常見(jiàn)的環(huán)境因素、遺傳因素、感染因素、免疫異常、細(xì)胞增殖與凋亡、內(nèi)分泌因素、血栓因素等相關(guān)，隨著社會(huì)發(fā)展和人們生活水平、生活習(xí)慣的改變，還有許多影響因素還有待挖掘，如氣體信號(hào)分子等，還有一些不明原因所致胚胎停育仍需開(kāi)展大量實(shí)驗(yàn)研究，以明確病因，為臨床干預(yù)提供有用參考依據(jù)。而從不同的角度審視胚胎停育的發(fā)病機(jī)制，對(duì)胚胎停育的相關(guān)致病因素進(jìn)行探索、完善和明確，有助于早期監(jiān)測(cè)胚胎停育和早期做好相關(guān)的干預(yù)，從而減少流產(chǎn)率，確保母嬰的健康。