張惜燕 邢玉瑞 胡勇

陜西中醫(yī)藥大學， 陜西 咸陽 712046

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid osteoporosis，GIOP)是臨床最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。2017年美國風濕病協(xié)會GIOP預防與治療指南[1]指出，在糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療前的3～6個月內(nèi)骨量丟失的風險最高，而激素用量增加，骨折風險同時增加。由于GIOP具有自身的生理、病理特點，發(fā)病機制復雜，因此，要在不停用激素的前提下防治GIOP是目前治療的難點。指南建議應對長期服用糖皮質(zhì)激素的患者進行骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)的預防治療，主要藥物如雙膦酸鹽，特立帕肽等，均為經(jīng)典的抗骨質(zhì)疏松類藥物。此類藥物并非特異性針對GIOP，具有自身局限性。中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)、副作用小等特點，近年研究結(jié)果表明其在GIOP的防治過程中發(fā)揮著重要作用。探索GIOP的中醫(yī)病因病機并尋找新的治療靶點，對改善GIOP患者的骨質(zhì)、提高生活質(zhì)量具有重大意義。

1 機體陰陽失衡是GIOP發(fā)生的根本原因

長期應用外源性糖皮質(zhì)激素是引發(fā)GIOP的主要原因。GC會通過負反饋導致機體內(nèi)腎上腺自身分泌減少，造成下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)功能紊亂。一方面外源性超生理劑量的GC會引起機體糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)及水鹽代謝紊亂，抑制生長發(fā)育；另一方面，GC刺激抗炎性細胞因子產(chǎn)生，抑制促炎性細胞因子釋放，從而抑制免疫活性及代謝過剩[2]。中醫(yī)學認為，長期應用GC，內(nèi)源性激素分泌不足，少火衰減，元陽不足；外源性激素辛甘純陽，猶如壯火，壯火既可食氣又可散氣。即生理劑量的GC可發(fā)揮“少火生氣”的作用，促使人體陽氣外出維持人體生理功能；當外源性激素過量時，GC則為“藥邪”，陽勝耗陰，故大劑量激素沖擊階段常見陰虛火旺證；激素撤減時，陰虛已甚，陰損及陽，陽氣生化不足，形成以陰虛為主的陰陽兩虛證；激素撤減維持時，外源內(nèi)源性激素均減少，腎陽不得助養(yǎng)，常見陰陽兩虛證以陽虛為主甚至純陽虛證[3]。又有學者認為，壯火食氣，氣虛貫穿激素應用始終，壯火耗傷陰津，亦加重腎陰虧虛，故長期大量應用外源性GC易致氣陰兩虛，而激素減量階段常見氣虛及陰陽兩虛[4]。可見，糖皮質(zhì)激素造成的機體陰陽失衡是繼發(fā)病證發(fā)生的根本原因。

2 腎陰陽失衡貫穿GIOP全過程

在機體陰陽失調(diào)的基礎(chǔ)上，GIOP的發(fā)生發(fā)展具有自身的特點和規(guī)律，大致可概括為：以腎為本、階段變化、復合影響。

2.1 腎陰陽失衡是GIOP的核心病機

中醫(yī)認為“腎藏精，主骨生髓”，現(xiàn)代對“GIOP以腎虛為發(fā)病之本”的認識基本統(tǒng)一，但臨床對腎虛的具體認識有所不同。部分學者[5]以“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”為依據(jù)，結(jié)合GC激發(fā)陽氣、耗傷陰精的生理病理作用，認為GIOP以腎陰虛內(nèi)熱為主要病機。亦有學者認為GIOP主要是由于大劑量GC導致人體腎精虧虛無以充實骨骼，骨失濡養(yǎng)所致。如郭建博[6]提出GIOP發(fā)病之根本在于陰陽精血俱虧，人體各臟腑形體官竅不能得之濡養(yǎng)和滋潤，其病機總屬肝腎虧虛，陰虛血少，治療采用龜鹿二仙膠溫腎壯陽、補益精血。崔健超等[7]研究發(fā)現(xiàn)，因為長期應用GC傷及腎陽，導致水液代謝失調(diào)，機體水腫，多見向心性肥胖等癥，故GIOP臨床以腎陽虛證患者較多。出現(xiàn)各種不同認識的主要原因是應用GC引起骨質(zhì)疏松癥是一個長期的過程，在此過程中，GC對機體的作用隨著激素用量、時間、方案等的不同而有所差異，必然導致骨質(zhì)疏松癥的病理機制相應改變。然而無論是腎精、腎陰、腎陽的虧虛，此過程總體表現(xiàn)為腎陰陽失衡。

2.2 腎陰陽失衡體現(xiàn)為動態(tài)演變過程

諸學者將此過程中GIOP的病機演變規(guī)律按照不同階段進行總結(jié)。多數(shù)學者[8-9]認同，大量使用GC，機體陽氣亢盛，耗傷陰液，而致陽亢陰虛；GC撤退時，體內(nèi)元陽過度消耗，外源之陽衰退，可致腎陽虧虛，陽虛陰耗，進一步影響腎之陰陽平衡，腎主骨生髓之功失常，發(fā)為GIOP。徐經(jīng)新[10]提出GIOP的發(fā)生與腎虛髓虧、脾失健運及瘀血三個因素密切相關(guān)，最初應用GC時，純陽之品耗傷陰液，陰虛陽亢，出現(xiàn)陰虛火旺證；GC減量期，激素的助陽作用減弱，體內(nèi)陽氣不足，則出現(xiàn)脾腎陽虛證；隨著GC進一步減少，陽氣虛損，脈道失于溫煦，氣虛運血無力，陰津虧損，氣血生化乏源，血行不暢，而出現(xiàn)血瘀證；GC減至少量或停用后，陰虛己甚、陽氣化生不足，出現(xiàn)陰陽兩虛證。姚曼等[11]將GIOP分為陰虛火旺、陰陽兩虛、脾腎陽虛等證型，認為GC治療的早期，腎上腺皮質(zhì)功能亢進，陽熱之氣偏旺，耗傷陰液，陰不制陽而成陰虛火旺之證；長時間使用GC，陽亢陰虧，陰損及陽，終致陰陽兩虛；當小劑量維持或激素撤退期，腎陽虛損，不能溫養(yǎng)后天，則脾陽不足而成脾腎陽虛證，若陽虛氣化不及，則見氣陽兩虛?？梢姡瑢τ陂L時間大劑量使用GC所致的GIOP，其在體內(nèi)的中醫(yī)病機演變大致遵循“腎陰虛-腎陽虛-腎陰陽兩虛”的規(guī)律。

2.3 腎陰陽失衡導致病機復雜化

在GIOP的病理演變過程中，腎陰陽失衡可影響機體氣血津液運行輸布而產(chǎn)生一系列的陰陽虛實變化，從而表現(xiàn)出GIOP多方面、多層次的復合病機。

2.3.1腎陰陽失衡與肝脾失調(diào)：宋光明等[12]提出藥用GC引發(fā)GIOP，腎精虧虛、骨髓失養(yǎng)是基本病機；脾胃虧虛、失于濡養(yǎng)是關(guān)鍵病機；肝失疏泄、肝郁血虛、運動失司是重要病機。冷冬月等[13]提出GIOP以腎虛為本，而肝腎同源，若肝血衰，則腎精虧，骨髓生化不足，不能滋養(yǎng)骨骼，久則發(fā)病，故本病病機為肝腎虧虛，津血失暢、瘀血阻絡(luò)，治以滋陰補腎、散結(jié)通絡(luò)。洪郭駒等[14]認為長期大量的GC可形成“腎虛脾虛”機體內(nèi)環(huán)境，從而導致腎虛兼濕邪內(nèi)阻，形成GIOP，針對GC導致的骨代謝紊亂副作用提出“補腎祛濕法”。腎中精氣是人體生命活動之本，故腎虛日久，不僅出現(xiàn)腎本身的陰陽失調(diào)的病理變化，同時進一步影響肝、脾，出現(xiàn)腎虛→肝陰血虛/脾胃虛弱的病理變化。

2.3.2腎陰陽失衡與濕熱瘀邪：劉芳等[15]提出，慢性腎臟病患者腎體本虛，精氣虧損，髓減骨枯，且腎虛及脾，精微不足，骨失所養(yǎng)，發(fā)為GIOP；氣虛血行無力，精微不布，氣血瘀滯，加重GIOP，故對其治療應以壯骨益髓、補腎健脾、活血為主。楊延博[16]認為GIOP以肝腎不足為本，日久可兼見脾氣不足等證，病程中常見痰、瘀、濕、熱等病理因素相互作用，治以滋補肝腎，益氣活血。徐宇等[17]提出，過度使用GC，陽亢火壯，耗傷精氣，由于腎主骨，GC最易耗傷腎精、腎氣形成骨痿；耗傷脾氣則“脾不能為胃行其津液”，一則胃火上炎、消谷善饑，二則運化無力，內(nèi)生痰瘀，阻滯經(jīng)脈，則肢體酸痛乏力，形盛實虛?；谀I虛脾滯、濕瘀內(nèi)阻的病機確立GIOP“補腎運脾，化瘀壯骨”的治療大法。因此，由于腎陰陽失衡直接或間接生成濕、熱、瘀血等病理產(chǎn)物，也是導致病情進展重要因素。

3 “平調(diào)陰陽”為GIOP的治療大法

腎陰陽失衡引起臟腑功能紊亂，正虛邪實相互影響，終致臟腑虧虛，氣血阻滯，骨骼失養(yǎng)是GIOP的病機關(guān)鍵，基于此確立“平調(diào)陰陽”的治療大法。

3.1 病證結(jié)合以平調(diào)陰陽為核心

中醫(yī)學治療GIOP當首先明確其與OP的關(guān)系，以準確辨病。盡管文獻和臨床研究多將兩者共同歸屬于“骨痿”“骨痹”范疇，但其病機并不完全一致。2015年《中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導原則》[18]指出OP的證候有腎陽虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、血瘀氣滯證四種，而GIOP在臨床的中醫(yī)病機演變遵循“腎陰虛-腎陽虛-腎陰陽兩虛”的規(guī)律，證型主要表現(xiàn)為陰虛火旺、脾腎陽虛、陰陽兩虛、氣虛血瘀、濕瘀阻滯等。故GIOP的治療首先當以平調(diào)腎之陰陽為核心，以復腎藏精生髓主骨之功，可藥用鹿角膠、熟地、淫羊藿等補益腎之精氣血陰陽；同時依據(jù)GC在體內(nèi)的作用階段和當下病機變化特點，具體應用填精益髓、健脾益氣、活血化瘀、清熱祛濕等治法，虛則補之，實則泄之，補虛祛邪以平調(diào)一身之陰陽，常藥用杜仲、黃芪、三七、陳皮、茯苓等。GIOP臨床常虛多實少、虛重實輕，用藥需仔細斟酌，謹防傷正，以平為期。針對GC在疾病治療過程中的動態(tài)變化過程，中醫(yī)學辨證論治更能把握癥候和病機的聯(lián)系，并隨病機變化隨時調(diào)整治法方藥，體現(xiàn)平調(diào)陰陽是一個動態(tài)平衡的過程。基于平調(diào)陰陽理論防治GIOP的主要過程如圖1所示。

圖1 基于平調(diào)陰陽理論防治GIOPFig.1 Prevention and treatment of GIOP based on the theory of balancing Yin and Yang

3.2 治未病需調(diào)原發(fā)病之陰陽

糖皮質(zhì)激素臨床大量應用于非感染性炎癥、自體免疫性疾病以及器官移植后抗排斥的治療中。除糖皮質(zhì)激素對骨造成的直接損害，慢性腎臟病、類風濕關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、炎性腸病等原發(fā)病對消化吸收、內(nèi)分泌狀態(tài)、患者活動性的影響可能是造成骨損傷的獨立因素。既然原發(fā)病的治療均使用糖皮質(zhì)激素以激發(fā)機體陽氣，故其本身可能就存在陽氣虧虛、氣化不足的陰陽失調(diào)的病理狀態(tài)。此時當具體問題具體分析，在治療GIOP的同時平調(diào)原發(fā)病之陰陽，針對原發(fā)病的病因病機協(xié)同作用，一方面有助于原發(fā)病的緩解；另一方面減少糖皮質(zhì)激素的用量，有助于防止或延遲GIOP的發(fā)生，以發(fā)揮“治未病”的作用。

4 “平調(diào)陰陽”法防治GIOP的現(xiàn)代研究

糖皮質(zhì)激素導致的機體營養(yǎng)物質(zhì)或水鹽代謝、激素水平失常所引起的骨重建失衡是GIOP發(fā)病的核心機制。近年越來越多的研究表明自噬與骨穩(wěn)態(tài)具有相關(guān)性，參與調(diào)控各類型骨相關(guān)細胞的增殖及分化。韓愚弟[19]研究表明糖皮質(zhì)激素可以誘導小鼠成骨細胞發(fā)生自噬，自噬水平在地塞米松作用48 h達到峰值，而后隨著時間延長而下降，提高自噬可以保護成骨細胞。王龍[20]研究發(fā)現(xiàn)自噬能夠維持BMSCs增殖活力并抑制高濃度糖皮質(zhì)激素造成的凋亡，在糖皮質(zhì)激素的刺激下保護細胞。而細胞自噬過程中，降解代謝產(chǎn)物(陰)與提供能量物質(zhì)(陽)相互拮抗，共同維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此過程與中醫(yī)陰陽的對立制約、互根互用內(nèi)涵相似，是陰陽動態(tài)平衡的微觀機制。生理狀態(tài)下，陰陽均平，陰平陽秘；當細胞處于饑餓、缺氧等應激狀態(tài)則激活自噬，受損的細胞器及錯誤折疊蛋白被消化降解，轉(zhuǎn)化為能量物質(zhì)，促進陰陽調(diào)和，保持微環(huán)境的動態(tài)平衡，以維持正常生命活動[21]。在GIOP的發(fā)生發(fā)展中，糖皮質(zhì)激素誘導的細胞自噬導致陰虛陽亢或陽虛陰盛，是其發(fā)病的關(guān)鍵病因病機。GC使細胞自噬過強，代謝產(chǎn)物分解過多，機體表現(xiàn)為陽亢陰虧；當GC撤退，細胞自噬減弱，代謝產(chǎn)物過度積累，機體表現(xiàn)出陰盛或陰損及陽的陽虛的狀態(tài)[22]。亦有研究[23]表明，以“陽中求陰”及“陰中求陽”立意的左歸丸與右歸丸治療骨質(zhì)疏松癥的機制可能與骨髓間充質(zhì)干細胞自噬相關(guān)。因此，在GIOP的動態(tài)發(fā)生發(fā)展過程中，以調(diào)整陰陽使細胞自噬維持在適度水平來防治GIOP是一個重要的思路。

5 小結(jié)

綜上所述，GIOP的預防性治療還未在臨床中引起足夠重視。長期或過量使用糖皮質(zhì)激素造成的機體陰陽失衡是GIOP發(fā)病的根本原因，并貫穿于病變始終。依據(jù)陰陽失衡的核心病機以及病理變化的動態(tài)性和復合性，確立“平調(diào)陰陽”的治療大法?，F(xiàn)代醫(yī)學基于“細胞自噬”與中醫(yī)“陰陽理論”的相關(guān)性，為“平調(diào)陰陽”理論防治GIOP提供依據(jù)?！捌秸{(diào)陰陽”法在GIOP防治過程中起著重要作用，據(jù)此防治GIOP有著巨大潛力，值得進一步深入研究。